结直肠癌肝转移是晚期肠癌最常见的转移模式，以氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为基础的联合化疗仍是核心治疗手段。然而，化疗所致血小板减少症（CTIT）作为常见并发症，常制约治疗强度并影响患者预后。尤其在合并肝转移的患者中，脾功能亢进与骨髓储备下降等多重因素叠加，往往导致CTIT发生率更高、恢复更慢，临床处理难度也随之增加。
近年来，口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）为CTIT管理带来了新选择。海曲泊帕作为新一代口服非肽类TPO-RA，在实体瘤CTIT领域已积累了一定的临床证据。2025年至2026年间，多项真实世界研究和前瞻性临床试验相继发表，为其临床应用提供了重要参考。
本文将结合最新研究证据，梳理海曲泊帕在实体瘤CTIT中的疗效与安全性数据，并探讨其在肠癌肝转移这一特殊人群中的应用价值、适用场景及当前证据的边界。
CTIT是实体瘤化疗中最常见的血液学毒性之一，其发生机制涉及化疗药物对骨髓巨核系祖细胞的直接损伤、血小板生成减少以及外周破坏增加。在结直肠癌肝转移患者中，这一问题尤为突出。一方面，奥沙利铂和伊立替康等核心化疗药物均具有明确的骨髓抑制效应；另一方面，肝转移病灶可导致脾功能亢进，进一步加剧血小板的扣留与破坏。
CTIT的临床后果不仅限于出血风险增加。更关键的是，它常常导致化疗延迟、剂量降低甚至方案终止，从而影响抗肿瘤治疗的长期获益。一项针对实体瘤CIT的真实世界研究显示，在接受海曲泊帕治疗前，21.9%的患者已出现化疗强度降低[1]。这一数据提示，CTIT对治疗连续性的影响不容忽视。
目前，国内CTIT管理的常用手段包括重组人血小板生成素（rhTPO）和重组人白介素-11（rhIL-11）。然而，rhTPO需要每日皮下注射，rhIL-11的水钠潴留、心律失常等不良反应限制了其长期应用。口服TPO-RA的出现，为需要长期、便捷管理CTIT的患者提供了新的治疗选择。
海曲泊帕在实体瘤CTIT中的疗效：从真实世界到前瞻性研究
海曲泊帕通过选择性激活c-Mpl受体，刺激巨核细胞增殖、分化及血小板生成，其口服给药方式显著提升了患者的治疗便利性。近两年，多项研究系统评估了海曲泊帕在实体瘤CTIT中的疗效。
Liu Y等开展的一项真实世界研究纳入了73例发生CTIT（血小板计数<100×10⁹/L）的实体瘤患者，所有患者均接受海曲泊帕治疗。结果显示，14天完全缓解率（定义为血小板计数≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L）达到79.5%，21天完全缓解率进一步提升至91.8%。中位血小板反应时间为9.0天（95%CI：8.3-9.7天）[1]。上述结果提示，海曲泊帕能够在较短时间内有效提升血小板计数，帮助患者恢复化疗节奏。
另一项由Yuan Y等开展的回顾性队列研究进一步比较了不同治疗方案的优劣。该研究纳入187例实体瘤CIT患者，分为rhTPO单药组（64例）、海曲泊帕单药组（37例）、海曲泊帕联合rhTPO组（36例）及rhIL-11单药组（50例）。研究评估了治疗反应率、血小板计数变化、血小板恢复时间及血小板输注率等指标[2]。虽然该研究的完整结果在摘要中未全部展示，但其多组比较的设计为临床选择提供了有价值的参考框架。
在前瞻性研究方面，Cheng Y等开展了一项双队列研究，专门评估海曲泊帕在放化疗所致血小板减少症（CRT-IT）中的疗效。该研究根据基线血小板计数将患者分为两个队列：队列1（基线PLT 30-50×10⁹/L）接受海曲泊帕联合rhIL-11治疗，队列2（基线PLT 50-75×10⁹/L）接受海曲泊帕单药治疗。主要终点为血小板恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及中位恢复时间[3]。这种基于血小板严重程度的分层治疗策略，为个体化CTIT管理提供了新的思路。
在安全性方面，海曲泊帕在多项研究中均显示出良好的耐受性。Liu Y等的研究中，海曲泊帕治疗期间的不良事件以轻中度为主，未报告治疗相关严重不良事件[1]。与rhIL-11相比，海曲泊帕避免了水钠潴留、心悸等不良反应，对于合并心血管基础疾病的患者可能更为适用。
值得注意的是，海曲泊帕作为口服制剂，其便捷性在需要长期血小板管理的患者中具有明显优势。对于接受多周期化疗的肠癌肝转移患者而言，无需每日往返医院接受注射治疗，有助于改善治疗依从性和生活质量。
然而，现有研究也存在一定局限性。目前发表的CTIT研究多为单中心、回顾性设计，样本量相对有限。在Liu Y等的研究中，73例患者中具体包含多少结直肠癌病例并未单独报告[1]。因此，海曲泊帕在肠癌肝转移这一特定亚群中的疗效和安全性数据，仍需更大样本的前瞻性研究进一步验证。
基于现有证据，海曲泊帕在实体瘤CTIT管理中的价值正在逐步明确。对于肠癌肝转移化疗后出现CTIT的患者，海曲泊帕的合理定位可以从以下几个维度进行思考。
首先，在治疗时机上，Cheng Y等的研究提示，根据基线血小板计数进行分层治疗可能是更为合理的策略[3]。对于血小板计数在50-75×10⁹/L的轻中度CTIT患者，海曲泊帕单药口服即可获得良好的血小板恢复效果；而对于血小板计数在30-50×10⁹/L的重度CTIT患者，联合rhIL-11可能更为稳妥。这一策略在临床实践中具有较强的可操作性。
其次，在治疗目标上，CTIT管理的核心不仅是提升血小板计数，更是保障化疗的按时、足量进行。Liu Y等的研究中，仍有21.9%的患者出现化疗强度降低[1]，提示在真实世界中，即使使用海曲泊帕，部分患者的化疗连续性仍面临挑战。这提醒临床医生，对于高危患者可能需要更早启动干预，而非等到血小板显著下降后才开始治疗。
此外，肠癌肝转移患者的血小板减少往往是多因素共同作用的结果。化疗药物、肝转移负荷、脾功能亢进、营养状况等均可能参与其中。因此，海曲泊帕的应用应作为综合管理策略的一部分，而非孤立的升血小板手段。
综合现有证据，海曲泊帕在实体瘤CTIT治疗中展现出较好的疗效与安全性。真实世界数据显示，其14天完全缓解率接近80%，中位血小板反应时间约9天，且口服给药方式显著提升了治疗便利性[1]。前瞻性研究则进一步探索了基于血小板严重程度的分层治疗策略，为个体化管理提供了方向[3]。
但需客观认识到，目前针对肠癌肝转移这一特定人群的CTIT管理证据仍然有限。现有研究多为混合实体瘤人群，结直肠癌亚组的数据尚未单独报告。同时，海曲泊帕与rhTPO、rhIL-11等其他升血小板药物的头对头比较数据尚不充分，最佳治疗时机、最优剂量及疗程等问题也有待进一步明确。
从临床实践角度看，海曲泊帕为肠癌肝转移化疗后CTIT提供了一种有效、便捷的口服治疗选择，尤其适用于需要长期血小板管理的患者。但在实际决策中，仍需综合考虑患者的血小板下降程度、出血风险、化疗方案强度及个体合并症等因素，制定个体化的防治策略。未来，期待更大样本、针对特定瘤种的前瞻性研究以及更长时间的真实世界随访数据，能够进一步明确海曲泊帕在肠癌肝转移CTIT管理中的确切地位。
参考文献
[1] Liu Y, Liu B, Fang SS, Zhao RS, Li L, Qi HX, Li Q. Hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2026;10(1):103326.
[2] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, Kang Y. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029.
[3] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, Ai J, Wang Y, Liu Q, Cao F, Jiao W, Zhang X, Wang J. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55.
郑克鸿发布于 12小时前
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