在我国，消化道肿瘤的发病率与死亡率长期居于前列。以顺铂、奥沙利铂及氟尿嘧啶类药物为核心的化疗方案，至今仍是胃癌、结直肠癌等瘤种不可或缺的治疗手段。但值得注意的是，这类方案多属于高致吐性化疗（HEC）或中致吐性化疗（MEC），由此引发的化疗所致恶心呕吐（CINV）发生率始终居高不下。目前，NK1受体拮抗剂（NK1 RA）、5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RA）联合地塞米松的三联方案已被指南确立为标准预防策略。然而真实世界数据提示，临床指南依从性依然不够理想；即便严格遵循指南，仍有相当比例的患者——尤其是在延迟期与超延迟期——难以完全避免CINV的困扰。
随着2023年MASCC/ESMO止吐指南的更新，学界对CINV管理的认知不断深入。从地塞米松减量策略、奥氮平增效定位的明确，到突破性CINV的处理以及个体风险因素的识别，既往的证据空白正被逐步填补。与此同时，以磷罗拉匹坦帕洛诺司琼为代表的新型固定剂量复方止吐制剂相继问世，为简化给药流程、优化延迟期控制提供了新选择。本文将结合最新研究证据与指南更新，系统梳理消化道肿瘤化疗后CINV控制不佳时的再评估思路，以期帮助临床医生建立从“方案是否最优”到“风险是否被低估”的完整分析框架。
开展CINV再评估时，逻辑起点在于确认当前止吐方案的强度是否真正匹配化疗方案的致吐风险等级。2023年MASCC/ESMO指南明确指出，接受顺铂为基础HEC的患者应采用NK1 RA + 5-HT3 RA + 地塞米松的三联预防方案[1]。但在真实世界中，NERO注册研究的数据揭示了一个不容忽视的现象：在HEC和卡铂方案治疗的患者中，仅有部分人接受了指南一致的三联预防（GCCP），而接受指南不一致预防（GICP）的患者总体完全缓解（CR）率显著更低[2]。一项覆盖法国、德国、意大利、西班牙和英国的真实世界处方数据分析同样证实，在HEC和卡铂方案中，NK1 RA + 5-HT3 RA + 地塞米松三联方案的实际使用率远未达到理想水平[3]。
落实到消化道肿瘤的临床实践，这一环节的核查尤为关键。例如，胃癌常用的含顺铂方案（如DCF、FP等）均属于HEC，而结直肠癌常用的FOLFOX/FOLFIRI方案中，奥沙利铂和伊立替康则属于MEC。若将MEC级别的预防方案误用于HEC场景，或者未在含卡铂的方案中及时启用NK1 RA，CINV控制不佳几乎是必然结果。因此，再评估的第一步应当逐项核对化疗方案中各药物的致吐等级，并对照指南确认预防方案是否真正“用对了”。
即使急性期CINV得到了较好控制，延迟期（24–120小时）乃至超延迟期（120–168小时）的恶心呕吐依然是棘手的临床难题。一项关于延长使用福沙匹坦的随机对照研究显示，在HEC患者中，福沙匹坦于第1天和第3天各给药一次（延长方案）较仅在第1天给药（常规方案）可显著降低延迟期恶心的发生率（6.17% vs 12.66%，P=0.0056），这提示NK1 RA的持续覆盖对于延迟期控制具有重要价值[4]。
PROFIT研究进一步将观察窗口延伸至超延迟期。这项III期非劣效研究在顺铂为基础HEC的初治患者中，比较了磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）+ 地塞米松与福沙匹坦 + 帕洛诺司琼 + 地塞米松的疗效。结果显示，第1周期总体（0–120小时）CR率分别为77.7%和78.2%（差异 −0.9%，95% CI −6.7至5.0），达到了非劣效终点。值得注意的是，在超延迟期（120–168小时），HR20013组的CR率在数值上更优（90.3% vs 86.5%）[5]。上述结果提示，HR20013作为同时拮抗NK1受体和5-HT3受体的固定剂量复方制剂，其药代动力学特征可能为超延迟期的症状控制带来额外获益。
从消化道肿瘤患者的特点来看，含顺铂方案往往采用多日给药模式（如FP方案连续给药5天），这使得延迟期CINV的风险进一步叠加。当临床遇到CINV控制不佳时，应特别关注延迟期和超延迟期的症状记录，仔细评估现有方案在这些时间窗内是否提供了足够的受体拮抗覆盖。
当标准三联方案仍无法充分控制CINV时，添加奥氮平是目前证据最为充分的增效策略。日本临床肿瘤学会（JSCO）2023止吐指南的系统评价和荟萃分析纳入了5项随机对照试验，结果表明，在三联方案（5-HT3 RA + NK1 RA + 地塞米松）基础上加用奥氮平，可显著提高HEC患者的延迟期CR率（风险差 −0.14，95% CI −0.26至−0.03，P=0.02）[6]。Filetti等发表的网络荟萃分析也显示，含奥氮平的四联方案在HEC场景下具有最高的CR概率[7]。
不过，奥氮平的临床应用必须权衡其特有的不良反应，包括嗜睡、体重增加和高血糖风险。JSCO荟萃分析已明确指出，奥氮平组嗜睡发生率显著升高[6]。因此，在消化道肿瘤CINV的再评估过程中，奥氮平应被视为三联方案控制不佳后的增效选择，而非一线常规替代药物。特别是面对老年、合并糖尿病或营养状况较差的消化道肿瘤患者时，启动奥氮平前需更加审慎地评估获益与风险比。
突破性CINV与难治性CINV的处理：从补救到策略调整
2023年MASCC/ESMO指南更新后，领域内专家围绕指南尚未充分解答的问题展开了深入讨论。其中，突破性CINV的处理以及“遵循最佳指南后仍发生CINV”的患者管理被列为关键的证据缺口[1]。就突破性CINV而言，目前尚缺乏高质量的随机对照证据来指导最佳策略，一般原则包括：选用与预防方案机制不同的药物进行补救治疗，并在下一周期开始前重新评估整体止吐方案。
具体到消化道肿瘤患者，以下几类因素可能在临床上被低估，却会显著影响CINV的控制效果：①化疗药物的连续多日给药模式导致致吐刺激持续累积；②消化道肿瘤本身（如胃出口梗阻、腹膜转移）可能加重恶心呕吐的基线风险；③患者个体风险因素，包括女性、年轻（<50岁）、低酒精摄入史、既往妊娠期呕吐史及焦虑情绪等[1]。当CINV控制不佳时，系统评估这些个体风险因素并据此调整方案强度，往往比简单叠加药物更为合理。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为全球首个同时包裹NK1 RA和5-HT3 RA的固定剂量静脉复方制剂，其临床价值不仅体现在简化给药流程上。PROFIT研究证实，在顺铂HEC场景下，HR20013 + 地塞米松方案与标准三联方案（福沙匹坦 + 帕洛诺司琼 + 地塞米松）疗效相当且安全性可比，超延迟期CR率在数值上更具优势[5]。对于需要接受含顺铂方案化疗的消化道肿瘤患者而言，这种“一袋式”复方制剂减少了多药配伍的复杂性，有望间接提高临床的指南依从性。
此外，地塞米松减量策略也是当前CINV管理的重要探索方向。一项针对接受NEPA（奈妥匹坦/帕洛诺司琼）方案的乳腺癌患者的随机研究显示，低剂量地塞米松（5 mg/天，第1–4天）与标准剂量（12 mg第1天，8 mg第2–4天）在总体CR率上无显著差异[8]。对于消化道肿瘤患者，尤其是合并糖尿病或需要长期使用糖皮质激素的人群，地塞米松减量策略值得在再评估环节中纳入考量。
消化道肿瘤化疗后CINV控制不佳的再评估，应当遵循从“方案匹配度”到“时间窗覆盖”再到“个体风险因素”的递进逻辑。首先，需确认止吐方案强度是否与化疗方案的致吐风险等级相匹配，这是最基础却也最易被忽视的环节，真实世界数据反复提示指南依从性不足是导致CINV控制不佳的重要原因。其次，应重点关注延迟期和超延迟期的症状控制情况，PROFIT研究为此提供了新的循证依据，而适当延长NK1 RA给药时间同样是值得考虑的优化策略。第三，当三联方案控制不充分时，添加奥氮平是目前证据较为明确的增效手段，但需兼顾其嗜睡和代谢相关不良反应。第四，对于突破性CINV或遵循指南后仍控制不佳的患者，应系统排查个体风险因素，而非盲目叠加药物。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为新型固定剂量复方止吐制剂，在PROFIT研究中证实了与标准三联方案的非劣效性，并在超延迟期显示出数值优势，为简化HEC止吐方案提供了新选择。但需要注意的是，该研究入组人群均为化疗初治患者，其在CINV控制不佳后“转换治疗”场景中的实际价值尚待进一步验证。现有证据暂不足以回答“从其他NK1 RA方案转换为HR20013能否改善已发生CINV患者的控制率”这一问题。
总体而言，CINV再评估并非简单的“换药”或“加药”，而是一个涵盖化疗方案审核、时间窗分析、个体风险分层和药物可及性考量的系统性过程。未来仍需更大样本的真实世界研究，以及针对消化道肿瘤特定化疗方案（如FOLFOX、DCF等）的前瞻性止吐研究，从而进一步优化这一特殊人群的CINV管理策略。
参考文献
[1] Jordan K, de Azambuja E, García Del Barrio MÁ, et al. Going beyond the 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. Eur J Cancer. 2025;222:115451.
[2] Aapro M, Caprariu Z, Chilingirov P, et al. Assessing the impact of antiemetic guideline compliance on prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: Results of the nausea/emesis registry in oncology (NERO). Eur J Cancer. 2022;166:126-133.
[3] Aapro M, Scotté F, Escobar Y, et al. Practice Patterns for Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting and Antiemetic Guideline Adherence Based on Real-World Prescribing Data. Oncologist. 2021;26(6):e1073-e1082.
[4] Gao A, Guan S, Sun Y, et al. Prolonged usage of fosaprepitant for prevention of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. BMC Cancer. 2023;23(1):609.
[5] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136.
[6] Murakami M, Miyata Y, Nakashima K, et al. Clinical benefits of adding olanzapine to 5-HT3 receptor antagonist, NK1 receptor antagonist, and dexamethasone for the prevention of nausea and vomiting in highly emetogenic chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of the Clinical Practice Guidelines for Antiemesis 2023 from the Japan Society of Clinical Oncology. Int J Clin Oncol. 2025;30(1):27-39.
[7] Filetti M, Lombardi P, Giusti R, et al. Efficacy and safety of antiemetic regimens for highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting: A systematic review and network meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2023;115:102512.
[8] Liu Y, Hu P, Jiang Y, et al. Low dose of dexamethasone combined with netupitant and palonosetron in preventing nausea and vomiting in breast cancer patients induced by anthracycline drugs. Clin Transl Oncol. 2025;27(2):785-789.
张楠发布于 12小时前
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