化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是肿瘤治疗中最令患者困扰的不良反应之一。过去二十年间，5-HT₃受体拮抗剂、NK₁受体拮抗剂与糖皮质激素的联合应用，让CINV的整体控制水平有了长足进步。然而，一旦进入延迟期（化疗后24~120小时），止吐效果往往出现明显的“断崖式”下滑——急性期尚能平稳控制的症状，在延迟期却频频失守。这一现象背后的机制究竟是什么？现有方案又为何在此阶段显得力不从心？
2025年发表于Journal of Clinical Oncology的PROFIT研究，为破解上述难题提供了新的循证视角。该研究评估了磷罗拉匹坦帕洛诺司琼——一种同时阻断NK₁与5-HT₃受体的新型固定剂量静脉止吐组合——在顺铂为基础的高致吐化疗（HEC）中的疗效与安全性，并首次将“超延迟期”（120~168小时）纳入关键次要终点。
本文将结合延迟期CINV的独特病理生理机制与PROFIT研究的最新数据，剖析延迟期控制困难的深层原因，并探讨NK₁/5-HT₃双靶点固定组合在这一临床场景中的应用价值。
急性期靠5-HT₃，延迟期靠NK₁——CINV的双相机制决定了止吐策略的差异
CINV的发生并非由单一通路驱动，而是多种神经递质与受体参与的复杂级联反应。厘清急性期与延迟期在核心驱动机制上的差异，是理解“延迟期为何更难控”的前提。
急性期CINV（化疗后0~24小时）主要由化疗药物刺激胃肠道肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT）所触发。5-HT激活迷走神经传入纤维上的5-HT₃受体后，信号经孤束核传至呕吐中枢，进而引发呕吐反射[1]。正因如此，5-HT₃受体拮抗剂（如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼）在急性期展现出确切的止吐效果，这也是临床上急性期控制率普遍较高的药理学基础。
延迟期CINV（化疗后24~120小时）的核心驱动因子则转变为P物质（substance P）。P物质通过与中枢神经系统——尤其是孤束核和最后区——的NK₁受体结合，持续激活呕吐中枢[1]。与5-HT的快速、短暂释放不同，P物质的作用更为持久，且NK₁受体介导的信号传导时间更长。这意味着，单纯依赖5-HT₃受体拮抗剂已难以充分覆盖延迟期的止吐需求。
值得注意的是，延迟期CINV还存在一个常被忽视的“长尾”阶段，即超延迟期（beyond delayed phase，120~168小时）。在此期间，部分接受高致吐化疗（特别是顺铂）的患者仍会持续经历恶心呕吐，而传统止吐方案对这一时间窗的覆盖往往存在盲区[2]。
从机制层面来看，延迟期CINV控制困难的根本原因在于：驱动延迟期呕吐的NK₁通路与驱动急性期呕吐的5-HT通路是两条相对独立的信号轴，仅阻断其中一条无法实现对CINV全过程的充分覆盖。 这也解释了为何在5-HT₃受体拮抗剂基础上加用NK₁受体拮抗剂（如阿瑞匹坦、福沙匹坦）能够显著提升延迟期完全缓解率。Cochrane系统评价已证实，对于接受HEC的患者，含NK₁受体拮抗剂的三联方案在延迟期CR率方面优于不含NK₁受体拮抗剂的两联方案[3]。
尽管指南已明确推荐NK₁受体拮抗剂+5-HT₃受体拮抗剂+地塞米松的三联方案用于HEC的CINV预防，但在真实世界中，延迟期CINV的控制情况依然面临挑战。
从临床研究数据来看，延迟期CR率的下降是一个普遍现象。在NEPA（奈妥匹坦/帕洛诺司琼）与阿瑞匹坦方案的汇总分析中，621例接受NEPA和576例接受阿瑞匹坦方案的顺铂化疗患者，急性期CR率分别为88.4%和89.2%，两者均处于较高水平；但进入延迟期后，CR率分别降至81.8%和76.9%[4]。这种“延迟期衰减”在接受HEC的患者群体中表现得尤为突出。
造成这一困境的原因是多维度的。首先，现有NK₁受体拮抗剂的药代动力学特征不尽相同。以阿瑞匹坦为例，其半衰期约为913小时，需连续3天给药（第1天125 mg，第23天80 mg）才能维持延迟期的NK₁受体占位。多日给药不仅增加了操作复杂性，也带来了依从性隐患。福沙匹坦虽支持单次静脉给药，但其活性代谢物阿瑞匹坦的半衰期与口服制剂相似，在超延迟期（120小时后）的血药浓度可能已不足以维持充分的NK₁受体阻断。
其次，5-HT₃受体拮抗剂的代际差异同样影响延迟期疗效。第一代药物（如格拉司琼、昂丹司琼）半衰期较短，对延迟期CINV的贡献有限。帕洛诺司琼作为第二代5-HT₃受体拮抗剂，凭借更长的半衰期（约40小时）和独特的受体别构调节机制，在延迟期控制方面展现出优势[5]。一项日本的回顾性研究显示，在联合阿瑞匹坦和地塞米松的三联方案中，帕洛诺司琼组的延迟期CR率（91.9%）显著高于格拉司琼组（75.5%）[6]。
不过，即便采用了帕洛诺司琼联合NK₁受体拮抗剂的优化方案，延迟期——尤其是超延迟期——的CINV控制仍有进一步提升的空间。PROFIT研究的设计初衷，正是基于对这一未满足临床需求的深刻洞察。
PROFIT研究：双靶点固定组合为延迟期控制提供新方案
PROFIT研究是一项随机、双盲、双模拟、阳性对照的非劣效性III期临床试验，于2025年发表在Journal of Clinical Oncology[2]。该研究首次评估了磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）——一种将NK₁受体拮抗剂磷罗拉匹坦与5-HT₃受体拮抗剂帕洛诺司琼制备为单一固定剂量静脉制剂的创新止吐组合——在预防顺铂为基础HEC所致CINV中的疗效与安全性。
研究共纳入754例化疗初治患者，按1:1随机分配至HR20013+地塞米松组（n=373）或福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松组（n=377）。两组均在每个化疗周期第1天给予止吐预防，地塞米松口服给药持续至第4天，共治疗2个周期。主要终点为第1周期总体期（0120小时）完全缓解（CR：无呕吐且未使用解救治疗）率。关键次要终点为第1周期超延迟期（120168小时）CR率。
主要终点结果：HR20013组的总体期CR率为77.7%，对照组为78.2%，组间差异为-0.9%（95% CI, -6.7至5.0），单侧P值为0.0012，达到预设的非劣效性界值（-10.0%），证实HR20013方案在总体期止吐疗效上非劣效于福沙匹坦+帕洛诺司琼方案[2]。
延迟期与超延迟期结果：在延迟期（24120小时），HR20013组CR率为82.8%，对照组为83.3%。值得关注的是，在超延迟期（120168小时），HR20013组CR率达90.1%，对照组为87.5%，HR20013组在数值上更优[2]。这一结果提示，HR20013中磷罗拉匹坦的长半衰期可能为超延迟期提供了更持久的NK₁受体阻断。
安全性结果：两组治疗相关不良事件（TEAE）发生率相似，HR20013组和对照组任何级别TEAE发生率分别为87.1%和86.5%，≥3级TEAE发生率分别为28.7%和28.4%。常见不良事件包括便秘、呃逆、乏力等，两组间无显著差异[2]。HR20013未显示出新的安全性信号。
PROFIT研究的独特价值在于：它首次在大型III期临床试验中将超延迟期（120~168小时）CR率作为关键次要终点，正视了传统CINV研究中常被忽略的“第6~7天”这一时间窗。此外，HR20013作为固定剂量组合，将两种不同机制的止吐药物整合为单次静脉给药，简化了用药流程，减少了多药配伍的复杂性。
从"分开阻断"到"同时阻断"——固定剂量组合的临床价值再思考
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的出现，不仅是药物剂型的创新，更折射出CINV管理理念的演进——从“分开阻断”两条通路转向“同时阻断”。
事实上，NK₁受体拮抗剂与5-HT₃受体拮抗剂的固定剂量组合并非全新概念。口服NEPA（奈妥匹坦/帕洛诺司琼）已在全球多个国家和地区获批，其临床价值得到广泛验证。一项纳入3项顺铂注册研究的汇总分析显示，单次口服NEPA在延迟期CR率方面优于3天阿瑞匹坦方案（81.8% vs 76.9%，P<0.05），且急性期疗效相当[4]。多周期扩展研究进一步证实，NEPA的止吐疗效可在多个化疗周期中持续维持[7]。
不过，HR20013与NEPA之间存在重要区别。一方面，HR20013为静脉制剂，更适用于无法口服或需要静脉给药的患者群体。另一方面，HR20013中的NK₁受体拮抗剂为磷罗拉匹坦（fosrolapitant），其活性代谢物罗拉匹坦（rolapitant）具有极长的半衰期（约180小时），理论上可在单次给药后提供持续5~7天的NK₁受体阻断[2]。这一药代动力学特征对于覆盖延迟期及超延迟期CINV具有潜在优势。
从临床实践角度看，固定剂量组合带来的简化方案具备多重现实意义：降低用药错误风险、减轻护理工作负荷、提升患者依从性。特别是在日间化疗中心，单次静脉推注即可完成NK₁和5-HT₃双通道阻断，配合口服地塞米松，便能构成一个简洁而完整的HEC止吐方案。
但需要客观指出的是，PROFIT研究设计为非劣效性研究，其主要目的是证明HR20013不劣于现有标准方案，而非确立优效性。在延迟期CR率方面，HR20013与对照组基本相当；在超延迟期CR率方面，HR20013虽在数值上更优，但该差异未经过正式的优效性检验。因此，对于HR20013在超延迟期的潜在优势，仍需更多研究加以验证。
延迟期CINV之所以更难控制，根源在于其核心驱动机制从5-HT通路向NK₁（P物质）通路的转变，以及传统止吐方案在延迟期——尤其是超延迟期——药效覆盖的不足。PROFIT研究以大型III期临床试验的证据级别，证实了磷罗拉匹坦帕洛诺司琼这一NK₁/5-HT₃双靶点固定剂量静脉组合在预防顺铂为基础HEC所致CINV中的疗效非劣效于福沙匹坦+帕洛诺司琼标准方案，且安全性特征相似[2]。
该研究的临床意义主要体现在三个维度：第一，首次将超延迟期（120~168小时）CR率列为关键次要终点，引导学界关注这一长期被忽视的时间窗；第二，验证了固定剂量静脉组合在简化用药流程的同时并未牺牲疗效的可行性；第三，为临床提供了一种更加便捷的HEC止吐选择。
与此同时，现有证据也存在明确的局限性。PROFIT研究仅纳入了顺铂为基础的HEC患者，其在其他HEC方案（如AC方案）或中致吐化疗（MEC）中的表现尚待探索。此外，HR20013与含奥氮平的四联方案之间的头对头比较数据目前仍然缺乏，而后者已被NCCN指南推荐用于HEC的CINV预防。超延迟期CR率的组间差异虽有数值优势，但因未经正式统计学检验，不宜过度解读。
总体而言，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼为接受顺铂为基础HEC的患者提供了一种疗效确切、安全性可控且用药便捷的止吐新选择，尤其契合需要静脉给药或追求流程简化的临床场景。未来仍需更大样本量、涵盖更多化疗方案以及更长随访周期的研究，进一步明确其在CINV全程管理中的最优定位。
参考文献
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李春国发布于 12小时前
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