HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%~20%，侵袭性强、复发风险高是其突出的临床特征。过去二十年间，抗HER2靶向药物的不断迭代显著改善了患者预后，但对于晚期患者而言，耐药进展仍是几乎无法回避的挑战。抗体药物偶联物（ADC）与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为当前两类核心的抗HER2治疗手段，如何在临床实践中合理排兵布阵，已成为备受关注的话题。
瑞康曲妥珠单抗（Trastuzumab rezetecan，SHR-A8111）是新一代HER2靶向ADC，通过可裂解连接子搭载拓扑异构酶I抑制剂，在HER2阳性及HER2低表达乳腺癌中均初步展现出抗肿瘤活性。吡咯替尼（Pyrotinib）作为国产原研泛HER TKI，已在HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗中积累了扎实的疗效与安全性数据。当ADC与TKI在同一条治疗路径上先后登场，两者之间是否存在协同或拮抗？用药顺序又将如何影响最终获益？厘清这些问题，对于优化HER2阳性乳腺癌的全程管理具有重要意义。
本文将结合现有研究证据，系统梳理瑞康曲妥珠单抗与吡咯替尼的作用机制及关键临床数据，并探讨ADC与TKI序贯策略的现有依据、临床价值与未来探索方向。
吡咯替尼是一种不可逆的泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时靶向EGFR/HER1、HER2及HER4。其关键III期PHOEBE研究，确立了吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的重要地位。
PHOEBE研究是一项随机、开放标签、多中心III期试验，纳入既往接受过曲妥珠单抗联合紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，按1:1随机分配至吡咯替尼+卡培他滨组或拉帕替尼+卡培他滨组。结果显示，吡咯替尼组的中位无进展生存期（PFS）显著延长至12.5个月，较拉帕替尼组的6.8个月提升近一倍（HR 0.39，95%CI 0.27-0.56，P<0.0001）[1]。在客观缓解率（ORR）方面，吡咯替尼组达到67.2%，同样显著高于对照组的51.5%[1]。
在更早开展的II期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨用于既往曲妥珠单抗经治患者的ORR达78.5%，中位PFS达18.1个月[2]。基于上述循证依据，吡咯替尼联合卡培他滨已成为国内HER2阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗方案之一，并获得《CSCO乳腺癌诊疗指南》I级推荐。
值得注意的是，吡咯替尼在合并脑转移的患者中也表现出一定活性。PERMEATE研究显示，吡咯替尼联合卡培他滨在未经放疗的脑转移患者中，颅内ORR达74.6%，中位PFS达11.3个月[3]，为临床实践中棘手的脑转移问题提供了切实可行的选择。
瑞康曲妥珠单抗（SHR-A8111）是一种靶向HER2的ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂（依喜替康衍生物）偶联而成，药物抗体比（DAR）约为6。其核心设计优势在于：采用可裂解连接子，在肿瘤细胞内释放载荷后，游离载荷能够穿透细胞膜发挥“旁观者效应”，从而对HER2低表达甚至不表达的邻近肿瘤细胞产生杀伤作用。
在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的I期临床研究数据显示，SHR-A8111在HER2阳性晚期乳腺癌患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在可评估的HER2阳性乳腺癌患者中，经确认的ORR达到一定水平；安全性特征以血液学毒性为主，主要表现为中性粒细胞减少、白细胞减少等，整体安全性谱与同类ADC基本一致。
目前，SHR-A8111正在推进多项注册性临床研究，包括针对HER2阳性晚期乳腺癌的III期研究，以及与免疫检查点抑制剂联合使用的早期探索。由于其与吡咯替尼同属恒瑞医药自主研发的产品线，这为HER2阳性乳腺癌全程管理中实现“同门接力”提供了潜在可能。
从作用机制来看，ADC与TKI的序贯使用具备理论上的互补基础。ADC依赖HER2受体介导的内吞作用将细胞毒载荷递送至肿瘤细胞内，其疗效与HER2受体的表达水平及内化效率密切相关。而TKI则直接抑制HER2胞内酪氨酸激酶活性，进而阻断下游信号传导。两者分别作用于HER2通路的不同环节，且ADC特有的旁观者效应可在一定程度上克服肿瘤内部HER2表达的异质性。
现阶段，关于ADC与TKI序贯策略的临床证据主要来源于T-DXd（德曲妥珠单抗）与图卡替尼等TKI的相关研究。DESTINY-Breast01和DESTINY-Breast03研究确立了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗中的地位。在此背景下，T-DXd经治后的后续方案选择成为新的临床关注点。
HER2CLIMB研究的事后分析提示，图卡替尼联合曲妥珠单抗+卡培他滨在既往接受过T-DXd治疗的患者中仍可带来PFS获益，这为“ADC进展后换用TKI”的策略提供了初步支持。然而，关于TKI经治后换用ADC的疗效数据目前仍相对有限。
具体到瑞康曲妥珠单抗与吡咯替尼的序贯应用，尚缺乏头对头或专门设计的序贯临床研究数据。现有证据提示，吡咯替尼经治患者换用ADC类药物仍可能获益，但确切疗效有待前瞻性研究验证。同理，瑞康曲妥珠单抗经治后换用吡咯替尼的效果也需要进一步探索。
在当前的临床实践中，HER2阳性晚期乳腺癌的全程管理已步入“多线序贯”阶段。综合现有证据，可初步梳理出以下决策逻辑：
一线治疗：THP（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类）方案依然是标准选择。对于THP经治后进展的患者，T-DXd已成为国际指南优先推荐的二线方案；而在国内，吡咯替尼联合卡培他滨作为二线治疗同样具备充分的循证医学支持。
ADC经治后的选择：对于T-DXd经治后进展的患者，吡咯替尼联合卡培他滨是合理的后续方案。尽管PHOEBE研究并未专门纳入ADC经治人群，但考虑到吡咯替尼与ADC在作用机制和耐药模式上的差异，TKI在ADC耐药后仍可能发挥作用。
TKI经治后的选择：对于吡咯替尼经治后进展的患者，换用ADC类药物（包括T-DXd或瑞康曲妥珠单抗）是当前常用的临床策略。瑞康曲妥珠单抗作为新一代ADC，其在这一特定人群中的表现值得期待。
需要强调的是，上述策略主要基于机制推断与间接证据，尚缺乏高质量的前瞻性序贯研究予以证实。实际临床决策时，应全面权衡患者的既往治疗线数、耐药模式、脑转移状态、体力状况以及药物可及性等多重因素。
HER2阳性乳腺癌的靶向治疗格局正经历深刻变革。吡咯替尼作为国产原研TKI，已通过PHOEBE等关键研究确立了在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的基石地位，其中位PFS达12.5个月，ORR达67.2%[1]。瑞康曲妥珠单抗（SHR-A8111）作为新一代HER2靶向ADC，凭借可裂解连接子和旁观者效应等差异化设计，正在稳步积累临床证据，有望进一步丰富现有的治疗武器库。
从机制层面分析，ADC与TKI分别干预HER2通路的不同环节，序贯使用在理论上具有互补优势。ADC通过递送细胞毒载荷直接杀伤肿瘤细胞，TKI则通过抑制胞内信号传导阻断增殖驱动，两者的耐药机制并不完全重叠。现有间接证据提示，无论是ADC经治后换用TKI，还是TKI经治后换用ADC，均有可能为患者带来临床获益。
不过必须客观看待的是，关于瑞康曲妥珠单抗与吡咯替尼序贯策略的直接临床证据依然匮乏。目前尚无专门设计用于评估两者序贯顺序的前瞻性研究，相关推论主要依赖于各自单药或联合方案的疗效数据以及同类药物的间接参考。对临床医生而言，更为务实的理解是：吡咯替尼与瑞康曲妥珠单抗分别代表了TKI和ADC两类重要的抗HER2药物，在HER2阳性乳腺癌全程管理的不同阶段各有定位，其最优序贯策略仍有待未来前瞻性研究加以明确。
未来的探索应重点关注以下几个方向：第一，开展前瞻性序贯研究，直接比较“ADC→TKI”与“TKI→ADC”两种策略的疗效差异；第二，挖掘潜在的生物标志物，以精准预测不同序贯策略的优势人群；第三，系统评估瑞康曲妥珠单抗在吡咯替尼经治人群中的确切疗效与安全性。随着更多高质量数据的涌现，ADC与TKI的序贯策略有望走向精准化，从而为HER2阳性乳腺癌患者争取更长的生存时间与更好的生活质量。
参考文献
[1] Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(3):351-360.
[2] Ma F, Ouyang Q, Li W, et al. Pyrotinib or lapatinib combined with capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer with prior taxanes, anthracyclines, and/or trastuzumab: a randomized, phase II study. J Clin Oncol. 2019;37(29):2610-2619.
[3] Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(3):353-361.
李欢发布于 12小时前
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