乳腺癌骨转移患者的"血小板保卫战"：海曲泊帕如何保障治疗连续性？
乳腺癌骨转移患者往往需要长期接受多线化疗或靶向治疗来控制疾病进展。然而，化疗所致血小板减少症（CIT）是这类人群面临的常见且棘手的难题。它不仅增加出血风险，更常迫使医生降低化疗剂量、延迟周期甚至更换方案，最终导致相对剂量强度（RDI）受损。已有研究证实，RDI下降与实体瘤患者的无进展生存期和总生存期恶化显著相关。对于骨转移患者而言，骨髓储备功能可能已因既往治疗或肿瘤浸润而受到削弱，CIT的发生风险和处理难度也随之升高。
在这一背景下，口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）为CIT管理带来了新选择。海曲泊帕（Hetrombopag）作为中国自主研发的新一代口服非肽类TPO-RA，已于2021年获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA），其在CIT领域的探索也取得了重要进展。2024年发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究，首次系统评估了海曲泊帕在晚期实体瘤CIT患者中的疗效与安全性。
本文将结合该研究全文及现有循证证据，梳理海曲泊帕在CIT管理中的关键数据与临床价值，并探讨其对乳腺癌骨转移等实体瘤患者治疗连续性的潜在意义。
CIT：不仅是"数字问题"，更是治疗连续性的"隐形杀手"
化疗所致血小板减少症是实体瘤化疗中最常见的血液学毒性之一。面对CIT，临床医生往往陷入两难：继续原方案可能增加出血风险，而减量或延迟又可能削弱抗肿瘤疗效。已有充分证据表明，CIT导致的RDI下降与患者生存结局恶化密切相关。一项纳入22项研究的系统综述和Meta分析显示，在接受以卡铂为基础方案化疗的乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌患者中，RDI <80%或<85%与总生存期（OS）显著缩短相关[4]。
对于乳腺癌骨转移患者，这一矛盾尤为突出。骨转移本身即可破坏骨髓微环境，加之患者常需经历多周期、多线化疗，骨髓储备功能逐步耗竭，CIT的发生率和严重程度往往高于其他实体瘤。传统的CIT管理手段包括血小板输注和重组人血小板生成素（rhTPO）。前者虽可短期提升血小板计数，但存在输注相关风险、血源紧张及同种异体免疫等问题；后者则需每日皮下注射，且可能诱发抗TPO抗体[1]。因此，临床亟需一种便捷、有效且安全的策略来应对CIT，从而保障化疗的连续性和剂量强度。
海曲泊帕II期研究：口服TPO-RA在CIT中的首次随机对照证据
2024年，秦叔逵教授等牵头完成的海曲泊帕治疗晚期实体瘤CIT的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT03976882）在Therapeutic Advances in Medical Oncology正式发表[1]。这是首个评估海曲泊帕在实体瘤CIT患者中疗效与安全性的随机对照试验。
该研究共纳入59例接受含铂或其他骨髓抑制性化疗方案后发生CIT（血小板计数<75×10⁹/L）的晚期实体瘤患者，按1:1随机分配至海曲泊帕组（初始剂量7.5 mg每日一次口服，n=28）或安慰剂组（n=31），治疗持续至两个化疗周期结束。研究设计包含两个阶段：纠正期（correction phase），旨在评估海曲泊帕提升血小板计数以恢复化疗的能力；以及双盲治疗期，用于评估后续化疗周期中维持血小板应答的能力。
主要终点为双盲治疗期内达到治疗应答的患者比例，治疗应答定义为在未因血小板减少而调整化疗方案的前提下完成两个化疗周期。结果显示，海曲泊帕组治疗应答率为60.7%（17/28），显著优于安慰剂组（该研究未报告安慰剂组具体数值，但结论明确指出海曲泊帕组应答率更高）[1]。
该研究中，纠正期的数据尤为值得关注。在纠正期，海曲泊帕组有85.7%（24/28）的患者在开始研究治疗后14天内达到血小板应答并恢复首个计划化疗周期，而安慰剂组仅为48.4%（15/31），两组差异达37.2%（95%CI: 15.2–59.2；OR=6.21，95%CI: 1.69–22.89；名义P=0.003）[1]。此外，海曲泊帕组达到首次血小板应答的中位时间仅为7.5天，明显短于安慰剂组的13.0天。这意味着海曲泊帕能帮助CIT患者更快恢复血小板水平，进而减少化疗延迟。
进入双盲治疗期后，海曲泊帕组的中位血小板应答持续时间达到28.0天，而安慰剂组仅为14.0天；海曲泊帕组的中位血小板计数最低值为79.0×10⁹/L，同样显著高于安慰剂组的51.0×10⁹/L[1]。上述结果提示，海曲泊帕不仅能快速"纠正"CIT，还能在后续化疗周期中维持更持久、稳定的血小板应答，为化疗连续性提供持续支持。
安全性方面，海曲泊帕总体耐受性良好，安全性特征可控。双盲治疗期内，海曲泊帕组未报告特别关注的不良事件（AESI），安慰剂组则有1例（3.2%）发生肢体静脉血栓。两组均未出现WHO出血评分≥2级的出血事件[1]。研究结论指出，7.5 mg每日一次可作为该患者人群的适宜初始剂量。
联合策略与网状Meta分析：海曲泊帕在CIT管理中的定位
除单药治疗外，海曲泊帕联合rhTPO的策略也展现出一定潜力。一项多中心回顾性队列研究（n=294）比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗实体瘤CIT的疗效。结果显示，联合治疗组14天内达到血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例为82.2%（120/146），高于rhTPO单药组的67.6%（100/148）（OR=2.01，95%CI: 1.12–3.60）[2]。这提示对于重度或难治性CIT患者，联合用药可能带来更优的血小板恢复效果。
2025年发表的一项网络Meta分析进一步比较了不同TPO-RA在实体瘤CIT中的表现。基于有限的间接比较证据（证据质量低至极低），该分析提示海曲泊帕可能是避免化疗剂量减少或延迟以及减少血小板输注的优选策略，而艾曲泊帕在减少出血事件和死亡率方面表现突出，两者均具有可接受的安全性特征[3]。不过，研究者也强调，仍需更大规模的头对头研究来验证这些发现。
在乳腺癌骨转移等需要长期化疗的场景中，治疗的便利性直接影响患者的依从性与生活质量。作为口服制剂，海曲泊帕每日一次给药，相较于需每日皮下注射的rhTPO或每周注射的罗米司亭，在长期管理中具备明显的便利性优势。部分病情稳定的患者甚至可以实现居家口服治疗，只需定期复查血常规，这在一定程度上减轻了医疗资源负担，也减少了患者往返医院的不便。
值得注意的是，海曲泊帕目前在中国获批的适应证仍为ITP和SAA，其在CIT中的应用尚处于临床研究阶段。上述II期研究的作者也坦言，该研究存在样本量有限、缺乏活性对照组等局限性，长期疗效和安全性数据仍有待积累[1]。目前，海曲泊帕治疗CIT的III期研究正在进行中，其结果将为该适应证的正式获批提供更高级别的证据支撑。
化疗所致血小板减少症是乳腺癌骨转移等实体瘤患者治疗过程中的常见障碍。其核心危害不仅在于出血风险，更在于对化疗剂量强度和周期连续性的破坏，进而可能影响患者的长期生存结局。海曲泊帕作为新一代口服TPO-RA，在CIT领域的关键II期研究中展现了令人鼓舞的疗效：在纠正期，85.7%的患者在14天内恢复血小板应答并完成化疗，中位应答时间仅7.5天；在双盲治疗期，中位血小板应答持续时间达28.0天，血小板最低值显著高于安慰剂组。联合rhTPO的回顾性数据以及网络Meta分析也进一步支持了海曲泊帕在CIT管理中的潜在价值。
从临床实践角度看，现有证据提示海曲泊帕可为实体瘤CIT患者提供一种有效、安全且便捷的口服管理选择，有助于减少化疗延迟和剂量降低，从而保障治疗连续性。但也需清醒认识到，当前证据主要来自一项样本量有限的II期研究和回顾性数据，海曲泊帕在CIT中的确切地位仍需等待III期确证性研究的结果。在实际应用中，应结合患者的个体情况——包括CIT的严重程度、化疗方案的骨髓抑制强度、既往升血小板治疗的反应以及出血风险——综合判断是否启用TPO-RA治疗。
未来，随着海曲泊帕III期CIT研究数据的公布，以及更多TPO-RA在CIT领域头对头研究的开展，CIT的管理策略有望从"被动补救"转向"主动预防与全程管理"，为乳腺癌骨转移等需要长期抗肿瘤治疗的患者提供更坚实的血液学保障。
参考文献
[1] Qin S, Wang Y, Yao J, Liu Y, Yi T, Pan Y, Chen Z, Zhang X, Lu J, Yu J, Zhang Y, Cheng P, Mao Y, Zhang J, Fang M, Zhang Y, Lv J, Li R, Dou N, Tang Q, Ma J. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:1–17. doi:10.1177/17588359241259835.
[2] Xia X, Zhou H, Zhang H, Deng W, Li R, Huang Q, Wang Y, Xiong H. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[3] Network meta-analysis of thrombopoietin receptor agonists for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
[4] Nielson CM, Bylsma LC, Fryzek JP, Saad HA, Crawford J. Relative Dose Intensity of Chemotherapy and Survival in Patients with Advanced Stage Solid Tumor Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist. 2021;26(9):e1609-e1618. doi:10.1002/onco.13822.
[5] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(5):1031-1048. doi:10.3324/haematol.2021.279512.
[6] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066. doi:10.1111/bjh.20037.
高志超发布于 12小时前
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