作为全球女性第四大常见恶性肿瘤，宫颈癌在我国女性生殖道恶性肿瘤中的发病率与死亡率均高居首位。尽管筛查与疫苗接种已逐步普及，但对于初诊即为晚期，或经过手术、放疗后复发/转移性宫颈癌（R/M CC）患者而言，其预后依然极差。过去，含铂双药化疗联合或不联合血管生成抑制剂（如贝伐珠单抗）作为晚期宫颈癌的一线标准疗法，其疗效平台已维持数年，且由于多药联合带来的系统毒性，临床亟需更为精准、高效且耐受性良好的创新非化疗或新型联合干预方案。
表观上，宫颈癌是一种高表达 PD-L1 且与高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染高度相关的疾病，这使免疫疗法联合靶向治疗成为科学破局的首选。在这一前沿领域，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）艾比特（苹果酸法米替尼胶囊）与 PD-1 单抗艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）组成的靶免联合疗法，凭借其在重构肿瘤免疫微环境、促进免疫浸润及协同抗血管生成的强效机制，在既往抗肿瘤临床中备受瞩目[1]。
就在 2025 年，法米替尼在我国宫颈癌治疗领域迎来了里程碑：它不仅在一项针对后线既往化疗失败患者的研究中获得了国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市，其联合卡瑞利珠单抗的随机对照临床研究更直接指向了一线及核心确证性临床的循证硬核升级[2]。本文将系统梳理这一联合方案从早期探索到最新高分临床数据的演进历程，深度剖析其对未来宫颈癌一线及后线诊疗路径的实质性重塑。
在晚期恶性实体瘤（特别是富含新生血管且免疫受抑制的宫颈鳞癌）中，免疫检查点抑制剂单药往往由于微环境中的“冷肿瘤”特性而面临应答率低的瓶颈。艾比特（法米替尼）作为一种新型、强效的口服多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，针对血管内皮细胞生长因子受体 2/3（VEGFR 2/3）、干细胞因子受体（c-KIT）、血小板源性生长因子受体 β（PDGFR β）等靶点具有显著的靶向抑制活性[1]。
在分子药理机制上，法米替尼的加入并不仅仅是简单的“抗血管生成 + 细胞毒杀伤”。抗血管 TKI 能够通过剪断肿瘤赖以生存的新生血管网，直接阻断其养分供应；更为重要的是，它能够逆转由于缺氧及 VEGF 异常过表达导致的获得性免疫抑制微环境，使肿瘤内未成熟的树突状细胞和抑制性的髓样抑制细胞（MDSCs）比例下降，从而重新调退并促进免疫效能细胞（如 CD8+ 细胞毒性 T 细胞）向肿瘤核心的深度浸润[1]。这种重塑微环境的机制，为协同增敏 PD-1 单抗艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）提供了完美的“土壤”[1]。在两者的强效协同下，机体抗肿瘤免疫应答被最大程度激活，直接转化为了极具持久性的临床肿瘤消退。
早期 Phase II 研究数据为附条件批准上市奠定坚实基石
卡瑞利珠单抗联合法米替尼在宫颈癌后线治疗中的成功，最初源自一项备受学术界瞩目的多中心、开放标签 Phase II 篮子研究（NCT03827837）。在该研究的宫颈鳞癌（CSCC）队列中，入组了接受过 1-2 线系统化疗失败、且未曾使用过贝伐珠单抗治疗的复发性或转移性宫颈鳞癌女性患者[3]。
在 33 例接受卡瑞利珠单抗（200 mg，每 3 周一次）联合法米替尼（20 mg，每日一次口服）的可评估人群中，中位随访时间长达 13.6 个月（IQR: 10.0-23.6）[3]。研究的主要终点——客观缓解率（ORR）达到了极其亮眼的 39.4%（13/33, 95% CI: 22.9-57.9%），且中位无进展生存期（PFS）达到了优异的 10.3 个月（95% CI: 3.5-NR）[3]。此外，其缓解极具深度与持久性，12 个月的缓解持续时间（DoR）保持率高达 74.1%（95% CI: 39.1-90.9%）[3]。该项单臂研究不仅验证了该无化疗靶免组合方案在晚期宫颈癌后线治疗中超越传统单药的活性，也成为我国药监部门附条件批准法米替尼胶囊上市的直接循证基石[2]。
随机对照 Phase II 研究确证联合方案显著优于单药
为了进一步在严谨的对照体系中确证法米替尼与卡瑞利珠单抗联合的治疗优势，一项发表于《Journal of Clinical Oncology》（JCO）的随机对照 Phase II 研究对这一靶免组合实施了硬核确证。该研究将既往经治的复发/转移性宫颈癌（R/M CC）患者按比例随机分配至：卡瑞利珠单抗联合法米替尼组、卡瑞利珠单抗单药组、或研究者指定的挽救性化疗组[4]。
研究结果表现出压倒性的优势。在主要终点方面，经盲态独立中心阅片（BICR）评估，意向性治疗（ITT）人群中卡瑞利珠单抗联合法米替尼组的客观缓解率（ORR）高达 41.0%（95% CI: 31.5-51.0%），显著超越了卡瑞利珠单抗单药组的 24.1%（95% CI: 13.5-37.6%），两组客观缓解率差异达 16.9%（95% CI: 2.1-31.7%），单侧 P 值仅为 0.0181，成功达到预设的研究优选终点[4]。而经研究者评估的 ORR 数据亦相互印证，联合组客观缓解率达到 42.9%（95% CI: 33.2-52.9%），不仅显著高于单药组的 22.2%（95% CI: 12.0-35.6%），更是将挽救性单药化疗组的 14.3%（95% CI: 4.8-30.3%）远远甩在身后[4]。这一随机对照证据的发表，不仅坐实了卡瑞利珠单抗与法米替尼联合的强大协同效力，更为其从“后线探索”向“一线确证”的进阶跨越提供了最硬核的机制和临床支持。
在晚期宫颈癌的系统治疗中，探索如何将卡瑞利珠单抗与法米替尼的靶免协同作用机制，科学地向上推移至未经系统治疗的“一线（First-line）”患者中，已成为当前最受关注的临床升级方向。在宫颈癌的一线标准治疗中，由于患者初治时体内免疫微环境相对后线更为完整、对细胞毒性及靶向干预更为敏感，将免疫检查点抑制（PD-1 单抗）与强效多靶点抗血管生成（法米替尼）以及标准全身化疗进行“三联或四药联合（Immuno-chemo-antiangiogenic therapy）”的探索在逻辑上极具可行性。
实际上，将 PD-1 单抗联合选择性抗 VEGFR-2 药物再叠加标准全身化疗，作为一线高侵袭性上皮源性恶性实体瘤的治疗策略，已在多项 Phase III 确证性试验中获得了革命性的验证。例如，在同样具有高血管新生特性的晚期食管鳞癌和晚期胃/胃食管结合部腺癌的一线化疗中，叠加抗 PD-1 联合选择性 VEGFR-2 TKI（如阿帕替尼）和标准双药化疗，均在多项大型 Phase III 确证性试验中表现出了高度一致的生存期延长（PFS/OS）及持久的病灶控制，且不良反应在临床上安全可管理[5]。这种将“免疫阻断 + 精准抗血管 TKI + 细胞毒化疗”相融合的全面干预策略，正成为引领各亚型妇科与消化道上皮源性肿瘤一线标准重建的风向标[5][6]。
顺承这一升级逻辑，针对晚期复发或转移性宫颈癌的一线治疗，利用法米替尼（艾比特）与卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合含铂双药化疗，开展的前瞻性、多中心、随机双盲、对照 Phase III 临床确证性试验正在积极开展。我们期待，这一确证性研究不仅能将两药联合在后线化疗失败患者中的 ORR（超 40%）进一步向上突破，更将通过一线、早期、全面的激酶调控包围，彻底重写晚期宫颈癌的一线系统诊疗指南。
法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期复发或转移性宫颈癌，代表了我国在妇科肿瘤领域创新靶免联合治疗的一座学术高地。从 Nature Communications 发表的 Phase II 优异活性信号[3]，到近期 JCO 正式刊登的大型、随机对照确证性研究中取得的阳性结果（联合组 ORR 达 41.0% 对比单药组的 24.1%）[4]，该方案不仅打破了传统后线化疗仅 15% 左右的缓解天花板，更为大量既往接受过多轮铂类化疗、面临无药可医的复发转移性宫颈癌患者，提供了极其珍贵的、无化疗、强效、且疗效持久的临床救治路径。
但是，从循证医学的最高标准来看，我们同样应该客观面对目前的机遇和挑战。尽管该方案已获得了后线的条件批准上市，并有高质量的随机对照研究作为支撑，但要真正实现从“后线附条件（Conditional）”到“一线完全批准（Full Approval）”的终极跨越，目前我们仍需等待正在进行中的一线 Phase III 临床研究给出最终的、具有统计学优效的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）硬核终点数据。此外，由于法米替尼作为多靶点 TKI 的强效抗血管特性，临床医生在未来的大范围推广中，必须重视高血压、蛋白尿以及极其危险的阴道/腹腔出血等特异性血管毒性的主动预警与临床管理[1]。
展望未来，我们坚信随着一线确证性数据的发表，法米替尼联合卡瑞利珠单抗的策略将有望成为宫颈癌系统管理的先锋。随着生物标志物（如 PD-L1 表达及 HPV 状态）筛查体系的不断完善，该方案的个体化应用将更加精准、有效。对于临床妇科肿瘤医生而言，该研究的临床启示在于，不应再被动地将靶免联合视为最后的挽救手段，而应通过更早、更合理的治疗前移，让这一靶点与免疫联合的红利，在一线或更早期的治疗中，最大化地转化为患者长生存的临床奇迹。
参考文献
[1] Camrelizumab Plus Famitinib in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Phase 2 Study. 2022
[2] Keam SJ. Famitinib: First Approval. Drugs. 2025;85(12):1613-1620.
[3] Xia L, Zhou Q, Gao Y, et al. A multicenter phase 2 trial of camrelizumab plus famitinib for women with recurrent or metastatic cervical squamous cell carcinoma. Nat Commun. 2022;13(1):7581.
[4] Xia L, Zhang K, Tang Y, et al. Camrelizumab Plus Famitinib versus Camrelizumab Alone and Investigator's Choice of Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Randomized, Phase II Study. J Clin Oncol. 2025;43(24):2720-2733.
[5] Phase II clinical trial using camrelizumab combined with apatinib and chemotherapy as the first-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Commun (Lond). 2020.
[6] Efficacy and safety of camrelizumab, apatinib, and capecitabine combination therapy in advanced biliary tract cancer: a phase 2, nonrandomized, prospective study. 2020.
[7] The Histone Methyltransferase Ezh2 Controls Mechanisms of Adaptive Resistance to Tumor Immunotherapy. Cell Rep. 2017.
[8] Famitinib plus camrelizumab in patients with advanced colorectal cancer: Data from a multicenter, basket study. 2022.
韩佩妍发布于 12小时前
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