免疫检查点抑制剂（ICIs）已在多种晚期实体瘤中展现出持久的疾病控制与生存获益，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌及肾细胞癌等。然而，其通过激活T细胞介导抗肿瘤免疫的独特机制，也催生了传统化疗中罕见的非典型反应模式。其中，“假性进展”（pseudoprogression）最具临床挑战性：肿瘤在影像学上先出现增大或新发病灶，随后才逐渐缩小或趋于稳定。
假性进展的发生率总体不高，多数报道介于2%-10%，但误判为真性进展可能导致有效治疗被过早终止，使患者错失潜在的长期获益。2017年iRECIST标准的发布为免疫治疗疗效评估提供了规范化框架，但仅依赖形态学影像的“确认扫描”策略仍存在固有局限。近年来，¹⁸F-FDG PET/CT功能代谢成像与ctDNA动态监测等新手段的涌现，为鉴别真假进展带来了更多可能。
本文将围绕假性进展的定义与发生率、影像学评估标准的演进、CT与PET/CT在鉴别诊断中的各自价值，以及当前证据的局限与未来方向展开梳理，旨在为临床医生提供一份系统且实用的参考。
假性进展的定义目前已较为明确：免疫治疗启动后，影像学上观察到肿瘤负荷初始增加（靶病灶增大或出现新病灶），但在未更换治疗方案的前提下，后续随访证实肿瘤缩小或保持稳定[1]。这一现象的本质并非肿瘤细胞的真正增殖，而是免疫细胞浸润肿瘤微环境所引发的炎性反应。T细胞及其他免疫效应细胞在病灶局部的聚集，使得肿瘤在CT或MRI上表现为体积增大，甚至产生新的“假病灶”。
在不同瘤种和ICIs方案中，假性进展的发生率存在一定差异。Schneider等在2020年发表的综述中指出，假性进展发生率最高可达10%，但总体仍属少见现象[2]。Soria等的系统综述进一步提供了瘤种特异性数据：尿路上皮癌中假性进展的估计发生率为1.5%-17%，肾细胞癌中约为5%-15%[3]。在黑色素瘤领域，由于CTLA-4抑制剂最早在该瘤种中获得应用，相关报告相对更为丰富。值得注意的是，上述数据的差异部分源于各研究对假性进展定义的不统一，以及回顾性分析中常以“治疗超越进展（treatment beyond progression）”患者作为替代指标所带来的方法学局限。
Jia等在2019年发表的综述中系统梳理了假性进展的可能机制，主要包括：免疫细胞浸润导致的局部炎症和水肿；T细胞活化后细胞因子释放引起的血管通透性增加；以及免疫应答启动的时间滞后效应，即免疫系统需要一定时间才能完成从识别肿瘤抗原到产生有效抗肿瘤效应的全过程[4]。理解这些机制对影像学鉴别诊断具有重要提示意义：假性进展在病理生理层面是“炎性增大”，而真性进展是“肿瘤性增大”，两者在功能成像上的表现理应有所不同。
RECIST 1.1为何“失灵”：从形态学到功能评估的必然转向
RECIST 1.1标准以靶病灶径线总和的变化为核心，将“进展”定义为径线增加≥20%且绝对值增加≥5 mm，或出现明确的新病灶。这一体系在评估细胞毒化疗疗效时表现良好，因为化疗直接杀伤肿瘤细胞，肿瘤缩小与临床获益之间存在较为直接的对应关系。然而，当该标准应用于免疫治疗时，矛盾随之显现：假性进展在形态学上完全符合RECIST 1.1的“疾病进展”定义，但患者的临床状态可能保持稳定甚至有所改善，继续免疫治疗最终仍可能带来显著的肿瘤退缩[1]。
正是基于这一困境，免疫相关反应标准应运而生。2017年发表的iRECIST标准是目前应用最广泛的免疫治疗反应评估框架。其核心创新在于引入了“未确认的疾病进展”（iUPD）这一新类别：当影像学首次满足进展标准时，若患者临床状态稳定，不直接判定为“确认的疾病进展”（iCPD），而是要求在4-8周后进行确认扫描[5]。只有在确认扫描中靶病灶进一步增大（径线总和较首次iUPD时再增加≥5 mm），或出现更多新病灶且新病灶径线总和增大，才最终判定为iCPD。这种“等待确认”的策略为假性进展的识别留出了必要的时间窗口。
Ramon-Patino等在2022年发表于J Immunother Cancer的综述中强调，尽管iRECIST已在临床试验中被广泛采纳，但假性进展的生物学机制、精确发生率、预测生物标志物及其临床影响至今仍未完全阐明[5]。iRECIST的价值在于减少了因假性进展导致的过早停药，但其本身并不具备区分真假进展的能力——本质上是通过时间换空间，让后续的影像学随访来揭晓答案。
¹⁸F-FDG PET/CT：功能代谢成像能否“提前揭晓答案”？
如果说iRECIST的策略是“等待观察”，那么¹⁸F-FDG PET/CT则试图借助功能代谢信息实现更早期的鉴别。理论上，假性进展的病灶增大源于免疫细胞浸润而非肿瘤细胞增殖，因此其葡萄糖代谢活性（以SUVmax等参数衡量）的变化模式可能与真性进展存在差异。
Mladin等在2025年发表的叙述性综述中系统回顾了¹⁸F-FDG PET/CT在NSCLC免疫治疗监测中的证据[6]。该综述指出，与单纯解剖学成像相比，PET/CT能够同时提供形态学和代谢信息，在识别非典型反应模式方面具有潜在优势。目前已有多种PET特异性评估标准被提出，包括PERCIST（PET Response Criteria in Solid Tumors）、imPERCIST（immunotherapy-modified PERCIST）和iPERCIST等，这些标准试图通过代谢参数的变化来更准确地判断治疗反应。
Ayati等开展的一项前瞻性研究直接比较了PERCIST、imPERCIST、RECIST 1.1和iRECIST在72例接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者中的表现[7]。结果显示，该人群的总体客观缓解率为29%，疾病控制率为74%。更重要的是，代谢反应标准（PERCIST和imPERCIST）与总生存（OS）的相关性优于单纯解剖学标准。这一发现提示，代谢成像可能比形态学评估更接近免疫治疗的真实生物学效应。
不过，PET/CT在鉴别假性进展时同样面临挑战。免疫细胞（尤其是活化的T细胞和巨噬细胞）本身具有较高的葡萄糖代谢率，免疫治疗诱导的炎性浸润也可导致FDG摄取增高，从而在PET图像上呈现“假阳性”的代谢进展。Berz等在综述中指出，目前尚缺乏能够可靠区分免疫细胞浸润相关代谢增高与肿瘤增殖相关代谢增高的单一PET参数[1]。因此，PET/CT虽然提供了额外的信息维度，但现阶段仍不能完全替代组织病理学确认或纵向随访。
鉴于单一影像学手段存在局限，当前临床实践中对假性进展的鉴别越来越倾向于多维度综合评估。
首先是临床状态的评估。多项指南和专家共识强调，对于影像学显示进展但临床症状稳定甚至改善的患者，应高度警惕假性进展的可能[2][5]。反之，若患者出现明显的症状恶化、体力状况下降或肿瘤相关疼痛加重，真性进展的可能性更大。Lennartz等在2020年发表的专家白皮书中建议，临床实践中应基于iRECIST标准进行免疫治疗反应评估，同时将患者的临床状态作为是否继续治疗的重要参考依据[8]。
其次是液体活检的辅助价值。Jia等的综述提及，ctDNA动态变化和血清IL-8水平等新型检测指标已在部分研究中显示出鉴别假性进展的潜力[4]。ctDNA在真性进展时通常升高，而在假性进展时保持稳定或下降，这一差异有望为临床决策提供分子层面的支持。不过，这些生物标志物目前仍处于研究阶段，尚未进入常规临床应用。
第三是组织活检的“金标准”地位。对于关键部位（如气道、大血管旁）的病灶增大，或临床决策高度不确定时，穿刺活检进行病理学评估仍然是区分免疫细胞浸润与肿瘤细胞增殖的最可靠手段。然而，活检的有创性、取样误差以及部分解剖部位的可及性限制，使其难以成为所有疑似假性进展患者的常规选择。
此外，放射科医师还需警惕免疫治疗相关不良反应（irAEs）在影像学上模拟进展的情况。例如，免疫治疗诱发的结节病样反应可表现为新发的纵隔和肺门淋巴结肿大，在CT上极易被误判为淋巴结转移进展[1]。准确识别这些特殊影像学模式，对于避免过度诊断至关重要。
假性进展是免疫治疗时代影像学评估面临的核心挑战之一。现有证据表明，其发生率在不同瘤种中介于约1.5%-17%，总体虽属少见，但临床意义重大[2][3]。其本质是免疫细胞浸润引发的炎性反应，而非肿瘤的真正增殖。
iRECIST标准的引入为假性进展的规范化评估提供了基本框架。其核心策略——通过4-8周后的确认扫描来验证首次影像学进展——有效减少了因误判导致的过早停药[5]。但需认识到，iRECIST本质上是一种“等待观察”策略，并不具备实时鉴别真假进展的能力。
¹⁸F-FDG PET/CT通过提供代谢功能信息，在免疫治疗反应评估中展现出优于单纯形态学的潜力，代谢反应标准与患者生存结局的相关性更强[6][7]。但免疫细胞浸润本身也可导致FDG高摄取，使得PET/CT在鉴别假性进展时同样存在假阳性风险。
当前证据的主要局限在于：假性进展的生物学机制尚未完全阐明；缺乏前瞻性大样本研究验证不同影像学手段的鉴别效能；ctDNA等液体活检标志物的临床实用性仍有待进一步确认。对于临床医生而言，现阶段较为合理的策略是综合影像学（CT/MRI联合PET/CT）、临床状态评估及必要的组织病理学确认，在多维度信息基础上做出个体化决策。
展望未来，随着影像组学、人工智能辅助诊断及液体活检技术的不断进步，假性进展的无创精准鉴别有望取得实质性突破。在此之前，对于临床状态稳定的“影像学进展”患者，保持审慎态度、避免过早终止免疫治疗，仍是日常临床实践中应当坚守的重要原则。
参考文献
[1] Berz AM, Dromain C, Vietti-Violi N, Boughdad S, Duran R. Tumor response assessment on imaging following immunotherapy. Front Oncol. 2022;12:982983. doi:10.3389/fonc.2022.982983.
[2] Schneider H, Illert AL, Bamberg F, Eisenblätter M. Monitoring of immunotherapy: possibilities and limitations. Radiologe. 2020;60(8):711-720. doi:10.1007/s00117-020-00726-x.
[3] Soria F, Beleni AI, D'Andrea D, Resch I, Gust KM, Gontero P, Shariat SF. Pseudoprogression and hyperprogression during immune checkpoint inhibitor therapy for urothelial and kidney cancer. World J Urol. 2018;36(11):1703-1709. doi:10.1007/s00345-018-2264-0.
[4] Jia W, Gao Q, Han A, Zhu H, Yu J. The potential mechanism, recognition and clinical significance of tumor pseudoprogression after immunotherapy. Cancer Biol Med. 2019;16(4):655-670. doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0144.
[5] Ramon-Patino JL, Schmid S, Lau S, Seymour L, Gaudreau PO, Li JJN, Bradbury PA, Calvo E. iRECIST and atypical patterns of response to immuno-oncology drugs. J Immunother Cancer. 2022;10(6):e004849. doi:10.1136/jitc-2022-004849.
[6] Mladin R, Oancea C, Stoicescu ER, Pusztai AM, Constantinescu A, Poplicean E, Manolescu D. The role of ¹⁸F-FDG PET/CT in monitoring immunotherapy response in non-small cell lung cancer: current evidence and challenges: a narrative review. Diagnostics (Basel). 2025;15(21). doi:10.3390/diagnostics15212754.
[7] Ayati N, Lee ST, Zakavi SR, Cheng M, Lau WFE, Parakh S, Pathmaraj K, Scott AM. Response evaluation and survival prediction after PD-1 immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer: comparison of assessment methods. J Nucl Med. 2021;62(7):926-933. doi:10.2967/jnumed.120.254508.
[8] Lennartz S, Diederich S, Doehn C, Gebauer B, Grünwald V, Notohamiprodjo M, Sommer W, Schlemmer HP, Persigehl T. Radiological monitoring of modern immunotherapy: a novel challenge for interdisciplinary patient care. Rofo. 2020;192(3):235-245. doi:10.1055/a-1015-6869.
马洪宇发布于 12小时前
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