胰腺癌素有“癌王”之称，5年生存率长期徘徊在10%左右，是预后极差的实体瘤之一。在其复杂的分子图谱中，KRAS突变无疑是最核心的驱动事件——超过90%的胰腺导管腺癌（PDAC）携带该突变，其中G12D（约40%）和G12V（约30%）占据主导地位。突变后的KRAS蛋白持续激活下游RAF-MEK-ERK与PI3K-AKT信号通路，驱动肿瘤细胞失控增殖、存活及转移，如同为胰腺癌按下了永不松开的“点火开关”。
长期以来，KRAS被业界视为“不可成药”靶点。尽管G12C亚型抑制剂的成功一度打破了这一僵局，但针对G12D和G12V的药物研发依然举步维艰。原因在于，这两种突变蛋白表面相对光滑，缺乏理想的药物结合口袋，且与GTP的亲和力极高。不过，近年来随着共价抑制剂、分子胶以及PROTAC等新兴策略的涌现，G12D/G12V抑制剂正逐步从概念验证迈向临床探索阶段。
本文将系统梳理KRAS G12D/G12V突变在胰腺癌中的驱动机制，解析当前小分子抑制剂的设计思路与早期临床进展，并探讨该领域面临的现实挑战与未来方向。
KRAS G12D/G12V：胰腺癌中最顽固的"分子开关"
KRAS本质上是一种小GTP酶，在细胞膜内侧扮演着“分子开关”的角色：与GTP结合时处于“开启”状态，负责激活下游信号；当GTP水解为GDP后则转为“关闭”状态。G12D和G12V突变均发生在KRAS蛋白第12位甘氨酸残基上，分别被天冬氨酸和缬氨酸取代。这两种突变通过不同途径削弱了GAP（GTP酶激活蛋白）介导的GTP水解能力，导致KRAS被锁定在GTP结合的活化构象，进而引发下游信号的持续激活[1]。
在胰腺癌的发生发展中，KRAS G12D和G12V不仅是关键的起始事件，更是维持肿瘤生长所必需的。多项基因工程小鼠模型研究提示，在已建立的胰腺肿瘤中沉默突变型KRAS表达，可诱导肿瘤显著消退。这一发现为靶向KRAS治疗提供了坚实的生物学依据。然而，与G12C突变不同，G12D和G12V突变蛋白表面缺乏可供共价抑制剂利用的反应性半胱氨酸残基，这给药物设计带来了根本性的阻碍[1]。
从结构生物学角度来看，G12D突变引入的带负电荷天冬氨酸侧链改变了Switch II区域的构象动态，而G12V的缬氨酸则主要通过空间位阻效应干扰GTP水解。这些细微却关键的构象差异意味着，针对不同KRAS突变亚型必须采取差异化的药物设计策略，同时也解释了为何现有的G12C抑制剂无法有效覆盖G12D/G12V突变。
从"不可成药"到多策略突破：小分子抑制剂的设计逻辑
目前，针对KRAS G12D/G12V的药物研发正沿着多条技术路线同步推进，每条路线背后都有其独特的分子设计逻辑。
共价抑制剂策略是当前进展较快的方向之一。以MRTX1133为代表的G12D选择性抑制剂，巧妙利用突变引入的天冬氨酸残基作为共价锚定点，通过非经典的可逆共价机制与KRAS G12D结合。该分子能够占据Switch II区域的一个隐蔽口袋，将KRAS强制锁定在非活性的GDP结合构象。临床前研究显示，MRTX1133在G12D突变胰腺癌异种移植模型中诱导了显著的肿瘤消退，且对G12V突变无交叉活性，展现出高度的亚型选择性[2]。
Pan-KRAS策略则试图用单一分子覆盖多种KRAS突变亚型。RMC-6236（RASMULTI-ON）作为一种三复合物抑制剂，通过同时结合KRAS蛋白与胞内伴侣蛋白亲环蛋白A（cyclophilin A），形成稳定的三元复合物，从而在空间上阻断KRAS与RAF等效应蛋白的相互作用。这种类似“分子胶”的作用机制不依赖于特定突变位点的化学反应性，因此对G12D、G12V、G12C等多种突变均表现出抑制活性[3]。
PROTAC和分子胶降解剂代表了另一种截然不同的干预范式——不再局限于抑制KRAS功能，而是直接清除突变蛋白。这类双功能分子通过招募E3泛素连接酶，诱导KRAS突变蛋白发生多聚泛素化并经蛋白酶体途径降解。理论上，降解策略可能比单纯的抑制更为彻底，因为它清除了突变蛋白的全部功能，包括其潜在的支架作用[1]。
现阶段，多款KRAS G12D/G12V抑制剂已进入临床开发环节，多项I期研究正在积极招募患者。
RMC-6236是目前进展最快的Pan-RAS抑制剂之一。2024年ESMO大会上公布的I期数据显示，该药在既往接受过多线治疗的KRAS突变实体瘤患者中，展现出了令人鼓舞的初步疗效。在胰腺癌亚组中，携带G12D和G12V突变的患者均观察到了客观缓解与疾病控制。安全性方面，治疗相关不良事件主要集中在皮疹、恶心和腹泻，3级及以上不良事件发生率处于可控范围，未观察到新的安全性信号[3]。
与此同时，MRTX1133的I/II期研究正在G12D突变晚期实体瘤患者中开展，胰腺癌是其重点关注的入组人群。早期剂量递增阶段的数据提示，该药在目标剂量范围内实现了有效的靶点结合及下游信号抑制（通过pERK水平评估），但其初步疗效仍有待更大样本量的进一步验证[2]。
值得注意的是，G12D和G12V抑制剂在胰腺癌中的临床转化面临着特殊的组织学壁垒——胰腺癌致密的间质微环境可能会限制药物的有效渗透。为此，联合用药策略正在积极探索中，包括与MEK抑制剂、SHP2抑制剂或免疫检查点抑制剂联用，期望通过垂直抑制信号通路或改善局部免疫微环境来提升整体疗效[1]。
与其他靶向治疗类似，KRAS抑制剂同样不可避免地面临耐药问题。深入理解耐药机制，对于制定后续应对策略至关重要。
目前已知的耐药途径主要包括几类：一是KRAS自身的继发突变，例如Switch II区域出现的新突变会直接干扰药物结合；二是上游RTK（如EGFR、FGFR）发生反馈性激活，重新点燃RAS信号传导；三是旁路通路（如PI3K-AKT-mTOR、YAP-TEAD）的代偿性激活；四是肿瘤发生组织学转化等表型改变[1]。
针对上述耐药机制，多种联合治疗方案正在临床前和早期临床阶段进行探索。例如，KRAS G12D抑制剂联合SHP2抑制剂有望阻断RTK介导的信号反馈激活；联合MEK抑制剂可实现对RAF-MEK-ERK通路更彻底的抑制；而联合自噬抑制剂或CDK4/6抑制剂，则主要针对代谢重编程和细胞周期逃逸机制[1]。
此外，新型药物递送与作用模式也在不断涌现。基于多肽的KRAS抑制剂、靶向KRAS mRNA的反义寡核苷酸（ASO）与siRNA递送系统，以及利用纳米载体改善胰腺癌药物渗透的技术，都可能为该领域的后续突破提供新工具。
KRAS G12D和G12V突变作为胰腺癌中最普遍的驱动因素，曾长期被视为难以攻克的“不可成药”靶点。近年来，随着共价抑制剂（如MRTX1133）、Pan-RAS抑制剂（如RMC-6236）以及PROTAC降解剂等多条技术路线的并行推进，这一局面正在发生实质性改变。
现有证据提示，RMC-6236在G12D/G12V突变胰腺癌患者中已释放出初步的临床疗效信号，且安全性特征总体可接受[3]；而MRTX1133等亚型选择性抑制剂则提供了更为精准的靶向干预手段[2]。但需要客观看待的是，上述研究仍处于早期临床阶段，样本量相对有限，长期疗效与安全性数据尚不充分。胰腺癌特有的致密间质屏障以及快速演进的耐药机制，仍是横亘在临床转化面前的关键挑战。
从临床实践角度看，KRAS G12D/G12V抑制剂无疑是胰腺癌精准治疗的重要探索方向，但距离成为常规标准治疗仍有一段距离。当前阶段，鼓励符合条件的患者积极参与临床研究，并密切关注联合治疗策略及耐药管理方案的最新进展，是较为务实的建议。未来，仍需依赖更大样本量的随机对照研究、更长周期的随访数据以及基于生物标志物的精准分层策略，来最终确立这些新型药物在胰腺癌治疗格局中的确切位置。
参考文献
[1] Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):386.
[2] Hallin J, Bowcut V, Calinisan A, et al. Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor. Nat Med. 2022;28(10):2171-2182.
[3] Arbour KC, Punekar S, Garrido-Laguna I, et al. Preliminary clinical activity of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RASMULTI(ON) inhibitor in patients with KRAS mutant solid tumors. Ann Oncol. 2024;35(suppl_2):S585-S586. Abstract 609O.
郑克鸿发布于 12小时前
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