高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗已全面迈入新型雄激素受体（AR）抑制剂联合雄激素剥夺治疗（ADT）的时代。随着患者生存期不断延长，长期用药带来的代谢紊乱与肝脏安全性问题日益受到临床关注。瑞维鲁胺作为我国自主研发的新型AR抑制剂，其III期CHART研究已证实联合ADT可显著改善高瘤负荷mHSPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。然而，在实际应用中，医生对于长期维持治疗期间脂代谢相关毒性（LMRT）与肝脏毒性的发生规律、对生存获益的潜在影响以及具体管理策略，仍存有不少困惑。
2026年，CHART研究的一项事后分析（post hoc analysis）发表于BMC Medicine，首次系统评估了瑞维鲁胺治疗中肝脏毒性与脂代谢相关毒性对长期生存及生活质量的影响。本文将结合CHART研究主论文及该事后分析数据，深入解读瑞维鲁胺在长期维持治疗中的安全性特征，探讨“脂代谢与肝脏毒性的双重平衡”这一临床命题。
瑞维鲁胺的疗效基石：CHART研究确立了高瘤负荷mHSPC的新标准
CHART研究是一项随机、开放标签、III期临床试验，在72家中心（中国、波兰、捷克、保加利亚）开展，纳入ECOG PS 0–1分的高瘤负荷mHSPC患者，按1:1随机接受ADT联合瑞维鲁胺（240 mg每日一次口服）或比卡鲁胺（50 mg每日一次口服）[1]。研究的主要终点为rPFS，次要终点包括OS、至PSA进展时间、客观缓解率及安全性。
结果显示，瑞维鲁胺组较比卡鲁胺组显著改善rPFS（HR 0.44，95% CI 0.33–0.58，P<0.0001）和OS（HR 0.58，95% CI 0.44–0.77，P=0.0001），奠定了瑞维鲁胺联合ADT作为高瘤负荷mHSPC一线标准治疗的地位[1]。安全性方面，CHART研究主论文报告瑞维鲁胺组整体安全性可接受，但长期用药过程中肝脏酶学异常和血脂代谢变化的发生率及其临床意义，仍需进一步深入分析。
脂代谢相关毒性发生率超半数，但未转化为生存或生活质量的劣势
2026年发表的CHART事后分析聚焦于瑞维鲁胺组323例高瘤负荷mHSPC患者，系统评估了肝脏毒性与脂代谢相关毒性对长期结局的影响[2]。该分析将肝脏毒性定义为γ-谷氨酰转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶或胆红素的升高；脂代谢相关毒性（LMRT）则包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症和体重增加。
数据显示，任意级别肝脏毒性的发生率为24.6%（79/323），任意级别LMRT的发生率为56.7%（183/323）[2]。这意味着在接受瑞维鲁胺长期治疗的患者中，超过半数会出现不同程度的脂代谢指标异常，而约四分之一的患者会经历肝脏毒性。
更重要的是，该分析比较了发生与未发生肝脏毒性或LMRT患者在rPFS和OS上的差异。结果表明，肝脏毒性组与无肝脏毒性组之间的rPFS（HR 0.716，95% CI 0.434–1.181，P=0.1908）和OS（HR 0.890，95% CI 0.532–1.489，P=0.6569）均无显著差异[2]。同样，LMRT组与无LMRT组之间在rPFS和OS上也未观察到统计学显著差异。此外，两组患者在生活质量方面亦未表现出有意义的差别[2]。
上述结果提示：尽管瑞维鲁胺治疗中脂代谢异常和肝脏酶学变化较为常见，但这些实验室指标的变化并未削弱患者的长期生存获益或降低生活质量。换言之，瑞维鲁胺在长期维持治疗中呈现的代谢与肝脏安全性信号，属于“可管理的不良事件谱”，而非影响治疗价值的“疗效限制性毒性”。
新型AR抑制剂的类效应：脂代谢变化背后的药理学逻辑
瑞维鲁胺所表现出的脂代谢相关毒性并非孤立现象，而是第二代AR抑制剂共有的类效应。从药理学角度看，AR信号通路在前列腺上皮细胞和代谢组织中均发挥重要调控作用。雄激素通过AR参与调节脂蛋白脂酶活性、脂肪酸氧化及脂肪分布，强效AR信号抑制可导致循环中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平升高[3]。
与恩扎卢胺、阿帕他胺等同类药物相比，瑞维鲁胺在分子设计上具有低血脑屏障穿透性的特点，这一结构特征使其中枢神经系统相关不良事件（如疲劳、跌倒、认知障碍）的发生率相对较低[1]。不过，外周代谢组织中的AR抑制效应依然存在，因此高甘油三酯血症和高胆固醇血症的发生率与同类药物处于相似范围。CHART事后分析中56.7%的任意级别LMRT发生率，提示临床医生在启动瑞维鲁胺治疗时即应建立基线血脂评估，并在治疗过程中进行规律监测。
值得注意的是，该事后分析中所有P值均为名义P值（nominal P values），且事后分析本身存在选择偏倚和混杂因素的可能，因此对脂代谢异常与生存结局之间“无显著关联”的结论应持审慎态度。但至少在当前证据下，LMRT的出现不应成为中断或延迟瑞维鲁胺治疗的理由。
肝脏毒性是新型AR抑制剂临床应用中另一个备受关注的安全性问题。CHART事后分析中24.6%的任意级别肝脏毒性发生率提示，约每4例接受瑞维鲁胺治疗的患者中就有1例会出现不同程度的肝酶升高[2]。
从临床管理角度审视，这一数据传递了两层关键信息。其一，肝脏毒性发生率虽然不低，但以轻中度为主，且未对rPFS和OS产生负面影响，说明在规范监测和干预下，肝脏安全性事件是可控的。其二，肝脏毒性的出现并不意味着治疗失败或必须停药——事后分析中肝脏毒性组与无肝脏毒性组相似的生存曲线，从侧面支持了“在密切监测下继续治疗”的策略。
落实到临床实践中，建议在瑞维鲁胺治疗开始前完成基线肝功能评估（包括ALT、AST、GGT和胆红素），治疗初期（前3–6个月）每月监测一次，稳定后可延长至每2–3个月一次。对于出现2级肝酶升高的患者，可在保肝治疗的同时继续原剂量用药并加强监测；对于3级及以上肝酶升高，应参照药品说明书进行剂量调整或暂停用药，待恢复后重新评估治疗决策。
将脂代谢与肝脏毒性置于同一框架下审视，瑞维鲁胺长期维持治疗的安全性管理本质上是一种“双重平衡”的临床决策过程。一方面，需要平衡疗效与安全性——CHART研究已充分证明瑞维鲁胺带来的显著生存获益，而事后分析进一步表明LMRT和肝脏毒性并未削弱这一获益[1][2]。另一方面，需要平衡不同维度的安全性事件——脂代谢异常需关注远期心血管风险，肝脏毒性则需警惕急性肝损伤，两者的监测频率、干预阈值和管理策略各有侧重。
现有证据提示，对于接受瑞维鲁胺长期治疗的高瘤负荷mHSPC患者，临床医生应将血脂和肝功能纳入常规随访监测体系，但不宜因实验室指标的轻度异常而轻易中断有效的抗肿瘤治疗。对于合并基础心血管疾病或代谢综合征的患者，可考虑在治疗起始时即联合他汀类药物或生活方式干预，以主动管理远期心血管风险。
CHART研究及其事后分析为瑞维鲁胺在高瘤负荷mHSPC长期维持治疗中的安全性特征提供了迄今最系统的证据。核心发现可归纳为三点：其一，瑞维鲁胺联合ADT治疗中任意级别LMRT发生率约为56.7%，任意级别肝脏毒性发生率约为24.6%，这属于第二代AR抑制剂共有的类效应；其二，LMRT和肝脏毒性的出现与rPFS、OS及生活质量之间均未观察到统计学显著关联，提示这些安全性事件不影响瑞维鲁胺的长期治疗价值；其三，脂代谢异常和肝脏酶学变化均属于可管理的不良事件，规范的基线评估和定期监测是保障长期用药安全的关键。
这项事后分析的价值在于，它首次将“实验室指标异常”与“临床硬终点”之间的关系进行了量化呈现，为临床医生提供了超越单纯不良事件发生率的决策依据。当然，该分析也存在明确局限：事后分析的设计本身无法完全排除混杂因素，所有P值均为名义P值，且未对心血管事件等远期代谢并发症进行专门分析。未来仍需前瞻性研究或更长随访时间的真实世界数据，进一步验证瑞维鲁胺长期治疗中代谢紊乱对心血管终点的影响。
总体而言，目前更合理的理解是：瑞维鲁胺的脂代谢与肝脏安全性特征呈现“高发生率、低临床影响”的模式，在规范的监测和管理下，不应成为限制其临床应用的障碍。在启动治疗前完成基线血脂和肝功能评估，治疗过程中建立规律的监测节奏，并对异常指标进行分层管理——这或许是实现“双重平衡”最务实的临床路径。
参考文献
[1] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[2] Wu JL, Jiang SS, Luo H, et al. Impact of hepatotoxicity and lipid metabolism-related toxicity on survival and quality of life in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial: a post hoc analysis. BMC Med. 2026;24(1).
[3] Peng S, Zhang R, Zou Z, et al. Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Front Oncol. 2025;15:1657772.
周峰发布于 12小时前
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