转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）始终是前列腺癌治疗中最棘手的阶段。过去十余年间，以醋酸阿比特龙和恩扎卢胺为代表的雄激素受体通路抑制剂（ARPI）已通过多项III期临床试验确立了明确的生存获益。然而，一个现实问题一直困扰着临床医生：当这两种药物均可选择时，究竟应该先用哪一个？若一线ARPI治疗后疾病进展，二线再换用另一种ARPI是否仍有意义？
遗憾的是，目前尚无直接比较两者总生存期（OS）的头对头III期随机对照试验。现有证据主要来源于真实世界研究、回顾性分析以及唯一一项前瞻性随机II期交叉研究。这些结果共同提示了一个关键现象：两种ARPI之间存在显著的交叉耐药，序贯使用第二种药物时疗效会明显下降，且不同的用药顺序可能带来不同的结局。
本文将基于当前最佳证据，梳理阿比特龙与恩扎卢胺序贯治疗中的几个核心问题：一线选择是否有优劣之分？用药顺序是否影响疗效？交叉耐药的机制是什么？这些发现又将如何影响日常临床决策？
阿比特龙联合泼尼松在mCRPC中的疗效已由COU-AA-301（化疗后）和COU-AA-302（化疗前）两项III期试验确立，均显示OS改善。恩扎卢胺同样在AFFIRM（化疗后）和PREVAIL（化疗前）试验中证实了OS获益[1]。基于上述数据，现行国际指南将两者均推荐为mCRPC的一线和二线治疗选择。
不过，由于始终缺乏直接对比的III期头对头试验，一线究竟该选阿比特龙还是恩扎卢胺，在疗效层面仍无定论。目前唯一的前瞻性随机证据来自Khalaf等开展的多中心II期交叉研究。结果显示，在一线mCRPC治疗中，恩扎卢胺的PSA应答率（80%）高于阿比特龙（65%），中位PSA无进展时间分别为11.2个月和10.2个月[1]。但受限于交叉设计，该研究无法直接比较OS终点，且无论采用何种序贯顺序，最终OS表现相似[1]。
在真实世界层面，多项大型研究提供了补充视角。一项基于VHA数据库的回顾性分析评估了化疗初治mCRPC患者中恩扎卢胺与阿比特龙的OS[2]。Aprikian等发表的真实世界荟萃分析汇总了已发表的真实世界证据，比较了一线使用恩扎卢胺与阿比特龙的患者结局[3]。此外，一项纳入1569名退伍军人的队列研究显示，在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段，阿比特龙与恩扎卢胺的PSA应答率和中位OS表现相似[4]。值得注意的是，该研究同时指出，进入mCRPC阶段后，阿比特龙进展后换用恩扎卢胺作为挽救治疗的疗效优于反向序贯[4]。
总体而言，在缺乏头对头III期OS数据的背景下，现有证据更倾向于认为两者一线疗效相当。因此，临床决策往往需要综合考量患者的合并症、药物相互作用、不良反应谱、药物可及性以及经济成本等因素。
当一线ARPI发生进展后，换用另一种ARPI是临床上常见的应对策略。然而，越来越多的证据提示，这种序贯方案的获益十分有限。
Miyake等开展的一项研究直接对比了两种序贯方向：阿比特龙→恩扎卢胺（AA-to-Enz组，49例）与恩扎卢胺→阿比特龙（Enz-to-AA组，59例），入组患者均为多西他赛初治的mCRPC[5]。结果显示，总体人群中二线ARPI的PSA应答率（21.3%）显著低于一线ARPI（58.3%），明确提示存在临床交叉耐药。进一步来看，AA-to-Enz组的联合PSA-PFS（中位18.4个月）显著优于Enz-to-AA组（中位数据原文报告为更短），这意味着阿比特龙序贯恩扎卢胺可能比反向序贯带来更长的总体疾病控制时间[5]。
Badrising等的研究则进一步量化了这种疗效衰减。在102例接受过多西他赛和阿比特龙治疗后使用恩扎卢胺的mCRPC患者中，仅25%（26例）为恩扎卢胺应答者，75%为无应答者。中位PFS仅为12.2周（95%CI 11.7-14.3），中位OS为43.5周（95%CI 37.4-61.2）[6]。该研究还观察到一个值得关注的趋势：阿比特龙停药至恩扎卢胺启动的间隔时间（IAE）在应答者中为24.6周，在无应答者中为8.9周（P=0.08），提示更长的洗脱期可能与更好的序贯应答相关[6]。
Hatano和Nonomura在2023年发表的系统综述中也明确指出，阿比特龙和恩扎卢胺等ARSI的序贯给药与有限的疗效相关[7]。这一结论与前述研究高度一致。
序贯ARPI疗效的衰减并非偶然现象，其背后有着清晰的分子机制支撑。Annala等在一项里程碑式的研究中，对202例接受序贯ARPI（阿比特龙和恩扎卢胺）治疗的mCRPC患者进行了458份系列血浆ctDNA样本的深度测序分析（NCT02125357）[8]。
该研究揭示了几个关键发现：53%的患者在治疗后出现体细胞克隆群体的转变，尤其在治疗应答良好的患者中更为显著。治疗相关的基因组变化高度集中于AR基因本身——AR拷贝数平均增加50%，并伴随AR基因突变谱的改变[8]。此外，ctDNA丰度与序贯治疗应答和OS独立相关，提示ctDNA监测可能有助于预测序贯疗效[8]。
从分子层面来看，这些数据解释了临床上观察到的交叉耐药现象：一线ARPI的选择压力驱动了AR基因的适应性进化（包括扩增和突变），使得二线ARPI面对的是一个已经“预适应”的肿瘤克隆群体，疗效自然大打折扣。这也意味着，对于一线ARPI进展后的患者，单纯换用另一种ARPI可能并非最优选择，而应考虑转向不同作用机制的治疗方案。
综合现有证据，针对mCRPC中阿比特龙与恩扎卢胺的序贯策略，可以得出以下几点初步判断：
第一，一线选择尚无定论，但需考虑序贯大局。 两种药物的一线疗效基本相当，但鉴于阿比特龙已在美国等市场有仿制药可用，成本差异较为显著[4]。更重要的是，一线药物的选择可能会压缩或拓展后续序贯治疗的空间。现有数据提示，阿比特龙→恩扎卢胺的序贯方向可能优于反向序贯[4][5]，尽管这一结论仍需更大规模的前瞻性研究加以验证。
第二，ARPI之间的直接序贯应谨慎对待。 二线ARPI的PSA应答率仅约21%-25%，远低于一线水平[5][6]。对于一线ARPI进展的患者，与其简单换用另一种ARPI，不如优先考虑转向不同作用机制的药物（如多西他赛、卡巴他赛、PARP抑制剂或放射性配体治疗）。
第三，洗脱期可能影响序贯疗效。 Badrising等的数据提示，阿比特龙与恩扎卢胺之间更长的洗脱间隔可能与更好的序贯应答相关[6]。不过，这一发现源于回顾性分析，尚不足以直接转化为临床推荐。
第四，生物标志物指导序贯决策是未来方向。 AR-V7剪接变异体已被证实介导阿比特龙与恩扎卢胺之间的交叉耐药[7]，ctDNA中AR基因拷贝数的变化也可用于预测序贯疗效[8]。将这些生物标志物整合进临床路径，有望实现更加精准的个体化序贯治疗。
阿比特龙与恩扎卢胺的序贯应用是mCRPC治疗中绕不开的临床难题。现有证据表明，两者在一线治疗中的疗效相当，目前尚缺乏头对头III期OS数据来一锤定音地回答“先用哪个”。然而，一旦一线ARPI发生进展，二线换用另一种ARPI的疗效会出现显著滑坡——PSA应答率从一线的约58%-80%骤降至二线的约21%-25%，这一现象已得到多项真实世界研究和前瞻性II期试验的一致印证。
从机制上看，一线ARPI带来的选择压力促使AR基因发生扩增与突变，构成了交叉耐药的核心原因。未来，ctDNA动态监测或许能帮助临床医生提前识别出真正能从序贯ARPI中获益的患者亚群。
回归临床实践，当前的重点或许不应过度纠结于“先选阿比特龙还是恩扎卢胺”，而应着眼于“一线ARPI进展后如何为患者制定最优的后续方案”。虽然现有数据提示阿比特龙→恩扎卢胺的序贯方向可能略占优势，但更核心的原则在于：对于一线ARPI进展的患者，应优先转向不同作用机制的治疗，而非机械地更换另一种ARPI。
需要强调的是，目前关于序贯策略的证据主要依赖回顾性研究和一项II期交叉试验，整体样本量有限，且缺乏以OS为主要终点的前瞻性随机对照研究。未来仍需更大规模、更长随访期的前瞻性试验来夯实结论。与此同时，随着PARP抑制剂、PSMA放射性配体治疗等新疗法的不断涌现，mCRPC的治疗版图正在快速重塑，序贯策略的探讨也需要置于这一更广阔的背景中重新审视。
参考文献
[1] Real-World Overall Survival Comparison of Enzalutamide and Abiraterone In First- and Second-Line Setting of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. 2024.
[2] Survival outcomes in patients with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer treated with enzalutamide or abiraterone acetate. 2020.
[3] Aprikian A, Bahl A, Omlin A, et al. Meta-analysis to evaluate the comparative effectiveness of enzalutamide and abiraterone acetate for first-line treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer in real-world settings. 2023.
[4] Abiraterone vs Enzalutamide Among US Veterans With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. 2024.
[5] Miyake H, Hara T, Tamura K, et al. Comparative Assessment of Efficacies Between 2 Alternative Therapeutic Sequences With Novel Androgen Receptor-Axis-Targeted Agents in Patients With Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer. 2017;15(4):e591-e597.
[6] Badrising SK, van der Noort V, van den Eertwegh AJ, et al. Prognostic parameters for response to enzalutamide after docetaxel and abiraterone treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer patients; a possible time relation. Prostate. 2016;76(1):32-40.
[7] Hatano K, Nonomura N. Systemic Therapies for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: An Updated Review. World J Mens Health. 2023;41(4):769-784.
[8] Annala M, Taavitsainen S, Khalaf DJ, et al. Evolution of Castration-Resistant Prostate Cancer in ctDNA during Sequential Androgen Receptor Pathway Inhibition. Clin Cancer Res. 2021;27(16):4610-4623.
满晓军发布于 12小时前
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