过去十年间，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局经历了深刻变革。以雄激素受体通路抑制剂（ARPI）联合雄激素剥夺治疗（ADT）为核心的双联方案，现已成为国内外指南一致推荐的标准策略。然而，随机对照试验（RCT）的入组人群往往经过严格筛选，导致高龄（≥75岁）、体能状态较差（ECOG PS≥2）或合并衰弱特征的患者代表性明显不足。在真实世界中，前列腺癌的中位发病年龄接近70岁，相当比例的患者初诊时已伴随多种合并症、器官功能储备下降甚至老年综合征。面对这一群体，如何在维持疗效的同时实现安全、可耐受的长期管理，是临床医生必须直面的现实挑战。
瑞维鲁胺是中国自主研发的新型AR抑制剂。基于CHART研究的突破性结果，该药已获批用于高瘤负荷mHSPC的治疗，并先后获得2025年CACA指南Ⅰ类推荐及2026年EAU指南一线强推荐。其独特的分子结构带来了较低的血脑屏障穿透率，理论上有助于减少中枢神经系统相关不良事件。不过，针对高龄、衰弱mHSPC患者的个体化剂量调整与安全管理，目前仍缺乏专门的循证指导。
本文将结合CHART研究及其事后分析、最新真实世界证据以及同类药物的间接比较数据，系统梳理瑞维鲁胺在高龄、衰弱mHSPC患者中的现有安全性证据与管理要点，以期为临床个体化决策提供参考。
高龄患者并非“缩小版的年轻人”：mHSPC治疗中的特殊人群困境
前列腺癌是一种典型的老年性疾病。在CHART研究中，瑞维鲁胺联合ADT组患者的中位年龄为69岁（IQR 64–74），其中48%的患者年龄≥70岁[1]。这一年龄分布虽在一定程度上反映了真实世界的患者构成，但该研究的入排标准明确要求ECOG PS为0或1，且排除了既往接受过化疗或其他局部治疗的患者[2]。这意味着，真正意义上的“衰弱”患者——如ECOG PS≥2、合并严重器官功能障碍、多重用药或存在老年综合征者——并未被纳入这项关键性III期试验。
这种局限性并非瑞维鲁胺独有。纵观mHSPC领域，无论是ENZAMET（恩扎卢胺）、TITAN（阿帕他胺）还是LATITUDE（阿比特龙），其关键III期试验均将ECOG PS限制在0–1，并对合并症设置了严格门槛。因此，将RCT证据直接外推至临床实践中的高龄衰弱患者，本身便存在固有的不确定性。
值得注意的是，近期发表的一项中国多中心真实世界研究提供了更具参考价值的年龄数据。该研究纳入了236例接受瑞维鲁胺联合ADT治疗的高瘤负荷mHSPC患者，中位年龄达到74.9岁[3]，显著高于CHART研究的69岁。这一差异提示，在真实临床实践中，瑞维鲁胺已被广泛应用于更高龄的患者群体。亚组分析显示，不同年龄层的PSA应答率保持一致，未观察到因年龄增长导致的疗效衰减[3]。不过，该研究同样未专门纳入ECOG PS≥2的患者，对于功能状态显著受损的衰弱人群，证据依然有限。
从临床实践角度看，当前更合理的理解是：瑞维鲁胺在≥70岁甚至≥75岁的高龄mHSPC患者中，其疗效和总体安全性特征与较年轻患者基本一致，但这一结论主要适用于ECOG PS 0–1、器官功能尚可的人群。若患者合并明显衰弱特征，则需要更加审慎的个体化评估。
瑞维鲁胺的安全性特征在CHART研究中得到了较为全面的描述。在瑞维鲁胺联合ADT组中，任何级别不良事件的发生频率与比卡鲁胺联合ADT组相似。最常见的≥3级不良事件包括高血压、高甘油三酯血症、体重增加、贫血和低钾血症。严重不良事件在瑞维鲁胺组的发生率为28%，比卡鲁胺组为21%。未发生与瑞维鲁胺相关的治疗相关死亡[2]。
进一步来看，瑞维鲁胺的一个关键药理学特征是血脑屏障穿透率低。这一特性在临床上转化为较低的癫痫发作风险和中枢神经系统相关不良事件（如疲劳、认知影响）[4]。在CHART研究中，瑞维鲁胺组未观察到≥3级疲劳事件，≥3级皮疹发生率仅为0.3%[2]。与之相比，阿帕他胺在TITAN研究中报告的皮疹发生率较高（任何级别约24%），恩扎卢胺则与疲劳、跌倒风险增加相关。对于高龄患者而言，跌倒风险的降低具有特殊的临床意义——老年前列腺癌患者本身即存在较高的跌倒和骨折风险，ADT相关的骨密度下降进一步加剧了这一隐患。
CHART研究的一项事后分析进一步评估了肝毒性和脂代谢相关毒性对生存结局和生活质量的影响[5]。在323例接受瑞维鲁胺联合ADT治疗的患者中，任何级别肝毒性的发生率为24.6%（79/323），脂代谢相关毒性的发生率为56.7%（183/323）。值得关注的是，肝毒性的发生与影像学无进展生存期（rPFS）（HR 0.716, 95% CI 0.434–1.181, P=0.1908）和总生存期（OS）（HR 0.890, 95% CI 0.532–1.489, P=0.6569）均无显著关联，也未显著影响生活质量[5]。上述结果提示：在接受瑞维鲁胺治疗过程中出现的轻中度肝酶升高，在密切监测下通常不影响继续治疗，也不预示不良预后。
然而，该事后分析同样基于CHART研究的入组人群（ECOG PS 0–1）。对于肝功能储备本已受损的高龄衰弱患者，上述结论的外推仍需保持审慎。
目前，瑞维鲁胺在mHSPC适应证中的标准剂量为240 mg每日一次口服，这一剂量在CHART研究中得到验证[2]。截至目前，尚无专门针对高龄或衰弱mHSPC患者开展的瑞维鲁胺剂量调整研究。现有证据中，瑞维鲁胺的剂量探索主要集中在mCRPC领域——在一项针对阿比特龙进展后、化疗初治mCRPC患者的II期研究中，瑞维鲁胺在160 mg和240 mg两个剂量水平均进行了评估，结果显示240 mg剂量对多西他赛的协同作用更强[6]。但该研究同样未专门纳入衰弱患者。
在缺乏专门剂量研究的情况下，临床实践中对高龄衰弱患者的瑞维鲁胺管理，更多依赖于对安全性信号的主动监测和合并用药的审慎评估。以下几个方面值得特别关注：
肝功能监测。 基于CHART事后分析的数据，建议在启动瑞维鲁胺治疗前评估基线肝功能，并在治疗初期（前3个月）进行较为密集的监测。对于基线存在轻度肝功能异常的高龄患者，瑞维鲁胺并非绝对禁忌，但需在治疗决策中充分权衡获益与风险。
代谢指标管理。 脂代谢相关毒性的高发生率（56.7%）提示，对于合并糖尿病、高脂血症或心血管疾病的高龄患者，启动治疗后应定期监测血脂、血糖和体重变化，必要时联合降脂治疗和生活方式干预。
药物相互作用评估。 高龄患者常面临多重用药问题，而瑞维鲁胺作为口服AR抑制剂，其代谢途径涉及CYP酶系统。在启动治疗前，应系统评估合并用药情况，避免或谨慎联用可能增加不良事件风险的药物。
衰弱评估的整合。 对于临床判断存在衰弱风险的患者，建议在启动治疗前进行简易老年评估（如G8筛查工具），综合考量预期寿命、治疗目标和生活质量偏好，与患者及家属开展充分的共同决策。
需要明确的是，现有证据尚不足以支持对高龄衰弱患者进行常规的经验性剂量下调。瑞维鲁胺240 mg每日一次的方案在真实世界高龄患者（中位年龄74.9岁）中已显示出可接受的安全性特征[3]，但这一结论仍需在更大规模、专门纳入衰弱人群的研究中进一步验证。
从“能否使用”到“如何使用”：构建高龄衰弱患者的全程管理框架
对于高龄、衰弱的mHSPC患者，临床决策的核心已从“能否使用新型AR抑制剂”转变为“如何安全、有效地使用”。基于现有证据，可以初步构建以下管理框架：
治疗前分层。 可将高龄mHSPC患者大致分为三个层次：（1）高龄但“健壮”（fit）——ECOG PS 0–1，合并症控制良好，器官功能正常，此类患者可参照CHART研究方案，采用瑞维鲁胺240 mg每日一次联合ADT的标准治疗；（2）高龄伴轻度功能受损（vulnerable）——ECOG PS 1–2，存在可控的合并症，此类患者可在密切监测下启动标准剂量治疗，并根据耐受性动态调整；（3）显著衰弱（frail）——ECOG PS≥2，合并多种不可逆的器官功能损害，此类患者需高度个体化决策，现有证据不足以明确推荐标准剂量瑞维鲁胺。
治疗中动态监测。 无论属于哪个分层，启动瑞维鲁胺治疗后均应建立结构化的随访计划。前3个月建议每月评估肝功能、血脂和PSA，此后可延长至每2–3个月一次。对于出现≥2级不良事件的患者，应缩短监测间隔，并根据不良事件类型和严重程度决定是否暂停给药或调整剂量。
关注患者报告结局。 CHART研究的PRO分析显示，瑞维鲁胺联合ADT在疼痛控制和功能状态维持方面优于比卡鲁胺联合ADT[7]。对于高龄患者而言，生活质量的维持往往与生存延长同等重要。在临床实践中，应将PRO评估整合到常规随访中，持续关注疼痛、疲劳、情绪和日常活动能力的变化。
多学科协作。 高龄衰弱患者的照护离不开泌尿外科/肿瘤内科、老年医学科、心内科、内分泌科、临床药学等多学科团队的协作。特别是在合并心血管疾病、糖尿病或肝功能异常的患者中，多学科讨论有助于优化合并症管理和药物选择。
作为中国自主研发的新型AR抑制剂，瑞维鲁胺在mHSPC治疗中已确立了明确的疗效地位。CHART研究显示，瑞维鲁胺联合ADT可显著改善高瘤负荷mHSPC患者的rPFS（HR 0.44）和OS（HR 0.58），且安全性特征可接受[2]。其低血脑屏障穿透率的药理学特性，理论上为高龄患者提供了更有利的中枢神经系统安全性[4]。
然而，针对高龄、衰弱mHSPC患者的个体化剂量调整策略，目前仍存在显著的证据空白。CHART研究的入排标准将ECOG PS限制在0–1，排除了真正意义上的衰弱人群[2]。近期发表的真实世界研究虽然纳入了中位年龄74.9岁的更高龄患者，但同样未专门覆盖功能状态显著受损者[3]。因此，将现有证据直接外推至衰弱患者时需保持审慎。
从安全性角度，CHART事后分析提供了重要参考：肝毒性的发生（24.6%）与生存结局和生活质量无显著关联[5]，提示轻中度肝酶升高在密切监测下通常不影响继续治疗。而脂代谢相关毒性的高发生率（56.7%）则提醒临床医生需重视代谢指标的长期管理[5]。
总体而言，当前更合理的实践路径是：对高龄但功能状态良好的患者，可参照标准剂量方案；对合并轻度功能受损的患者，在密切监测下启动标准治疗并根据耐受性动态调整；对显著衰弱的患者，则需进行高度个体化的获益-风险评估，并在多学科协作框架下制定决策。未来，专门针对高龄衰弱mHSPC人群的前瞻性研究——包括瑞维鲁胺的剂量优化研究和真实世界安全性注册研究——将是填补当前证据空白的关键方向。
参考文献
[1] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00507-1.
[2] Keam SJ. Rezvilutamide: First Approval. Drugs. 2023;83(2):189-193. doi: 10.1007/s40265-022-01831-y.
[3] Peng S, Zhang R, Zou Z, et al. Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Front Oncol. 2025;15:1657772. doi: 10.3389/fonc.2025.1657772.
[4] Zhou Z, Liu S, Mei J, et al. Systemic therapies for high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a network meta-analysis. Acta Oncol. 2023;62(9):1083-1090. doi: 10.1080/0284186X.2023.2241985.
[5] Wu JL, Jiang SS, Luo H, et al. Impact of hepatotoxicity and lipid metabolism-related toxicity on survival and quality of life in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial: a post hoc analysis. BMC Med. 2026;24(1). doi: 10.1186/s12916-026-04985-8.
[6] Liu Z, Chen B, Dai T, et al. Rezvilutamide plus docetaxel in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients after progression on abiraterone: A multi-centre, open-label, phase II trial. Clin Transl Med. 2026;16(4):e70649. doi: 10.1002/ctm2.70649.
[7] Wang H, Jiang S, Luo H, et al. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized, phase 3 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):351. doi: 10.1038/s41392-024-02064-z.
方睿哲发布于 12小时前
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