骨骼是前列腺癌最易受累的转移靶器官，超过90%的晚期患者最终会发生骨转移。这不仅带来疼痛和活动受限，还会引发一系列骨相关事件（SREs），如病理性骨折、脊髓压迫以及需要放疗或手术干预等，对患者生活质量和生存预后造成严重影响。近年来，随着新型内分泌治疗、化疗和核素治疗的不断进展，前列腺癌患者的生存期显著延长，骨健康管理的重要性也随之凸显。
但在实际临床工作中，护骨治疗何时启动仍是许多医生面临的困惑：发现骨转移后是否需要立即用药？激素敏感性阶段要不要提前干预？仅凭PSA升高而影像学未见骨转移时，能否抢先使用骨改良药物？面对不同疾病阶段和风险分层，护骨策略又该如何调整？
本文将结合关键临床研究证据与现行指南推荐，系统梳理前列腺癌骨转移护骨治疗的启动时机、药物选择及临床决策逻辑，希望为临床实践提供清晰的参考路径。
在前列腺癌的全程管理中，护骨治疗的目标需根据疾病阶段灵活调整。对于接受雄激素剥夺治疗（ADT）的非转移性患者，核心在于预防治疗相关的骨密度下降及骨质疏松性骨折；而对于已发生骨转移的患者，重点则转向延缓或减少SREs的发生[1]。
目前常用的骨改良药物（bone-modifying agents, BMAs）主要包括双膦酸盐（如唑来膦酸）和RANKL抑制剂（如地舒单抗）。两者均通过抑制破骨细胞活性、减少骨吸收来维持骨骼完整性。在骨转移微环境中，肿瘤细胞与骨基质之间存在“恶性循环”——肿瘤分泌因子激活破骨细胞，而骨吸收释放的生长因子又反过来促进肿瘤生长。BMAs正是通过打断这一循环发挥保护作用，甚至可能间接影响肿瘤进展[2]。
值得注意的是，护骨治疗的“时机”并非一个固定的时间点，而是需要结合疾病分期、治疗阶段和风险分层进行动态评估的过程。过早用药可能增加下颌骨坏死、低钙血症等不良反应的暴露风险，而延迟干预又可能让患者错失预防SREs的最佳窗口。
在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，护骨治疗的循证依据最为充分。2011年发表于《Lancet》的一项III期随机双盲研究，头对头比较了地舒单抗（120mg皮下注射，每4周一次）与唑来膦酸（4mg静脉注射，每4周一次）在mCRPC骨转移患者中的疗效[3]。该研究共入组1,901例未接受过静脉双膦酸盐治疗的mCRPC患者，主要终点为首次研究期间SRE的时间。
结果显示，地舒单抗组首次SRE的中位时间为20.7个月，唑来膦酸组为17.1个月（HR 0.82, 95% CI 0.71–0.95, P=0.008），提示地舒单抗可显著延迟SRE的发生。在次要终点方面，地舒单抗组发生多次SRE的风险同样明显降低（RR 0.82, 95% CI 0.71–0.94, P=0.004）[3]。基于上述结果，地舒单抗在mCRPC骨转移患者中确立了作为SRE预防优选方案的地位。
不过需要留意的是，该研究纳入的患者均为已确诊骨转移的mCRPC人群，且排除了既往接受过静脉双膦酸盐治疗者。这意味着，现有证据直接支持的启动时机是“在mCRPC阶段、已存在骨转移时”，而非更早的疾病阶段。
从mCRPC到nmCRPC：预防骨转移的探索与局限
对于尚未发生骨转移但已进入去势抵抗阶段的高危患者（nmCRPC），是否可以抢先使用BMAs来预防或延缓骨转移？2012年Smith等人发表于《Lancet》的III期研究对此进行了探索[4]。
该研究入组1,432例nmCRPC高危患者（PSA≥8.0μg/L或PSA倍增时间≤10个月），随机接受地舒单抗120mg或安慰剂每4周一次治疗，主要终点为无骨转移生存期（bone-metastasis-free survival）。结果表明，地舒单抗组的中位无骨转移生存期为29.5个月，安慰剂组为25.2个月（HR 0.85, 95% CI 0.73–0.98, P=0.028），绝对获益达4.2个月[4]。
然而，这一获益并未转化为总生存期（OS）的改善（HR 1.01, 95% CI 0.85–1.20, P=0.91），且地舒单抗组下颌骨坏死（ONJ）的发生率显著升高（5% vs 0%）[4]。因此，美国FDA和欧洲EMA均未批准地舒单抗用于nmCRPC阶段预防骨转移的适应证。目前指南建议，BMAs在nmCRPC阶段仅限于存在显著骨质疏松风险的患者使用，且应采用骨质疏松预防剂量（地舒单抗60mg每6个月一次），而非肿瘤骨转移剂量（120mg每月一次）[1]。
在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段，BMAs预防SREs的证据相对薄弱。早期研究提示，唑来膦酸在mHSPC患者中未能显著降低SREs发生率[5]。CALGB 90202研究将645例mHSPC骨转移患者随机分配至早期唑来膦酸组或延迟唑来膦酸组（仅在发生SRE后开始），两组间SREs发生率并无显著差异[5]。
基于此，当前指南一致推荐：BMAs的SRE预防适应证仅限于mCRPC阶段已存在骨转移的患者[1][6]。在mHSPC阶段，即使已出现骨转移，也不推荐常规启动肿瘤剂量的BMAs用于SRE预防。此时的骨健康管理重心应放在ADT相关骨丢失的监测与干预上，优先使用骨质疏松预防剂量而非肿瘤剂量。
综合现有证据与指南推荐，前列腺癌患者护骨治疗的启动时机可归纳为以下临床决策路径[1][6]：
第一，明确疾病分期。 护骨治疗的启动时机高度依赖于患者是否已进入去势抵抗阶段。对于mCRPC患者，一旦影像学确认骨转移，即应启动BMAs治疗（地舒单抗120mg每月一次或唑来膦酸4mg每月一次），并持续使用。对于mHSPC患者，即使存在骨转移，也不推荐常规使用肿瘤剂量BMAs。
第二，评估骨转移负荷和SRE风险。 对于mCRPC骨转移患者，无论骨转移灶数量多少，均推荐启动BMAs。现有证据未支持仅在高负荷骨转移患者中使用BMAs的策略。
第三，区分“治疗骨转移”与“预防骨丢失”。 对于接受ADT治疗但无骨转移的患者，应定期评估骨密度和骨折风险。对于存在显著骨质疏松或高骨折风险的患者，推荐使用骨质疏松预防剂量的BMAs（如地舒单抗60mg每6个月一次或唑来膦酸5mg每年一次），而非肿瘤剂量。
第四，启动BMAs前完成口腔评估。 由于BMAs（尤其是肿瘤剂量下）存在ONJ风险，所有患者在启动治疗前应完成牙科检查和必要的口腔处理，并在治疗期间保持良好的口腔卫生[1]。
第五，定期监测和动态调整。 护骨治疗启动后，应定期监测血钙水平（预防低钙血症）、肾功能（唑来膦酸需根据肾功能调整剂量）和口腔健康状况。对于长期使用BMAs的患者，目前尚无明确的停药时机共识，但可考虑在疾病进展或出现不可耐受的不良反应时调整方案。
前列腺癌骨转移的护骨治疗时机，本质上是一个基于疾病分期与风险分层的动态决策过程。现有证据最明确支持的是：在mCRPC阶段、已存在影像学骨转移时，启动肿瘤剂量的BMAs（地舒单抗120mg每月一次或唑来膦酸4mg每月一次）以延缓SREs的发生。尽管头对头研究中地舒单抗显示出优于唑来膦酸的SRE延迟效果，但两种药物均被指南列为可选方案。
在nmCRPC阶段，虽然地舒单抗可延缓骨转移的出现，但由于缺乏OS获益且ONJ风险增加，不推荐常规使用肿瘤剂量BMAs进行预防。而在mHSPC阶段，现有证据尚不支持使用BMAs预防SREs，骨健康管理的重心仍应聚焦于ADT相关骨丢失的监测与干预。
从临床实践角度看，护骨治疗并非“越早越好”，而是要做到“在正确的时间、为正确的患者、使用正确的剂量”。启动BMAs前务必完成口腔评估，治疗期间需规律监测血钙、肾功能及口腔状况。
未来仍有若干问题亟待解答，例如mHSPC阶段联合新型内分泌治疗时BMAs的临床价值、BMAs的最佳使用时长与停药时机，以及基于生物标志物的个体化护骨策略等。随着前列腺癌治疗手段日益丰富和患者生存期的不断延长，优化骨健康管理将成为提升整体生活质量不可或缺的一环。
参考文献
[1] McKay RR, Hofflich H, Woods G, Andres R, Farooki A. Bone health in advanced prostate cancer: pathophysiology and management strategies. Oncologist. 2026;31(9). doi: 10.1093/oncolo/oyag321.
[2] Gartrell BA, Coleman R, Efstathiou E, Fizazi K, Logothetis CJ, Smith MR, et al. Metastatic Prostate Cancer and the Bone: Significance and Therapeutic Options. Eur Urol. 2015;68(5):850-8. doi: 10.1016/j.eururo.2015.06.039.
[3] Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011;377(9768):813-22. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62344-6.
[4] Smith MR, Saad F, Coleman R, Shore N, Fizazi K, Tombal B, et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;379(9810):39-46. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61226-9.
[5] Mollica V, Rizzo A, Rosellini M, Marchetti A, Ricci AD, Cimadamore A, et al. Bone Targeting Agents in Patients with Metastatic Prostate Cancer: State of the Art. Cancers (Basel). 2021;13(3). doi: 10.3390/cancers13030546.
[6] Sahu KK, Johnson ED, Butler K, Li H, Boucher KM, Gupta S. Improving Bone Health in Patients with Metastatic Prostate Cancer with the Use of Algorithm-Based Clinical Practice Tool. Geriatrics (Basel). 2022;7(6). doi: 10.3390/geriatrics7060133.
张会朋发布于 12小时前
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