胆胰肿瘤（胰腺癌、胆道癌）是消化系统恶性肿瘤中预后最差的类型之一。以FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）为代表的多药联合方案虽显著改善了患者生存，但其骨髓抑制毒性同样不容忽视——日本一项全国多中心观察性研究显示，局部晚期胰腺癌患者接受FOLFIRINOX治疗时，≥3级中性粒细胞减少发生率高达64%，发热性中性粒细胞减少症（FN）发生率达15%[1]。在胆道癌患者中，该方案的≥3级中性粒细胞减少发生率也达到了35.7%[2]。
FN不仅会增加感染相关死亡风险，还常导致化疗延迟或剂量降低，进而削弱抗肿瘤疗效。因此，如何准确识别FN高风险人群并给予合理的G-CSF初级预防，已成为胆胰肿瘤化疗管理中不可回避的临床课题。硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）作为我国自主研发的新一代长效PEG-rhG-CSF，已在国内获批用于非髓系恶性肿瘤患者接受骨髓抑制性化疗后的FN预防。
本文将结合现有循证证据，梳理胆胰肿瘤化疗后FN的风险特征与硫培非格司亭的疗效及安全性数据，并探讨其在该类患者中的适用人群定位。
是否需要启动G-CSF初级预防，核心依据在于FN的发生率。国际指南通常将化疗方案的FN风险分为三档：高风险（>20%）、中风险（10%~20%）和低风险（<10%）。然而，胆胰肿瘤常用化疗方案在不同人群中的实际FN风险差异显著。
以FOLFIRINOX方案为例，关键性III期PRODIGE 4/ACCORD 11研究报告的FN发生率为5.4%，但该数据源于经过严格筛选的临床试验人群。真实临床实践中，这一比例往往更高。日本一项纳入66例局部晚期胰腺癌患者的全国多中心观察性研究显示，一线FOLFIRINOX治疗的FN发生率达15%[1]。另一项日本II期研究在22例转移性胰腺癌患者中评估了FOLFIRINOX联合初级预防性pegfilgrastim，结果发现，即便给予了G-CSF支持，首周期FN发生率仍达18%（95%CI 0.5%~40.3%），最终导致研究提前终止入组[3]。
对于胆道癌，FOLFIRINOX带来的血液学毒性同样突出。一项法国回顾性研究纳入42例接受该方案一线治疗的晚期胆道癌患者，结果显示≥3级中性粒细胞减少发生率为35.7%，FN发生率为9.5%[2]。
更值得警惕的是，胆胰肿瘤患者常因合并胆道梗阻而需要置入胆道支架。Keum等[4]对106例接受FOLFIRINOX治疗的胰腺癌患者进行多因素分析后发现，初始胆道支架置入是FN的独立危险因素（多因素logistic回归：OR 4.22，P=0.008；Cox回归：OR 2.59，P=0.016）。此外，女性（OR 3.24，P=0.023）、超重（OR 4.25，P=0.022）以及ECOG PS评分较高（OR 3.70，P=0.024）也与FN风险显著相关[4]。这意味着，相当比例的胆胰肿瘤患者同时叠加了多个危险因素，其实际FN风险可能远超化疗方案本身的基线水平。
从指南到实践：哪些胆胰肿瘤患者应接受G-CSF初级预防
日本临床肿瘤学会（JSCO）2022年版G-CSF使用指南专门针对消化系统肿瘤化疗中G-CSF的有效性进行了系统综述[5]。该指南覆盖食管癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、结直肠癌和神经内分泌肿瘤，聚焦两个核心问题：G-CSF初级预防在化疗中是否有效？通过G-CSF支持提高化疗强度是否有效？
针对胰腺癌，该系统综述指出，尽管FOLFIRINOX方案的FN发生率在不同研究中波动较大（5.4%~18%），但考虑到其在真实世界中的高FN风险及潜在严重后果，对于接受FOLFIRINOX方案治疗的胰腺癌患者，应考虑G-CSF初级预防[5]。对于胆道癌，由于前瞻性数据有限，指南未给出明确推荐，但提示临床实践中可参照胰腺癌的风险评估策略[5]。
综合现有证据，以下几类胆胰肿瘤患者应优先考虑硫培非格司亭初级预防：
第一，接受FOLFIRINOX或FOLFOXIRI等含伊立替康的高强度多药联合方案的患者。 这些方案在真实世界中的FN风险通常超过10%，部分人群甚至超过20%，已达到国际指南推荐的G-CSF初级预防阈值。
第二，合并胆道支架置入的患者。 如前所述，胆道支架是FN的独立危险因素，此类患者在化疗期间发生FN的概率显著升高[4]。
第三，存在多个患者相关危险因素者。 包括年龄≥65岁、ECOG PS≥2、既往化疗或放疗史、肿瘤骨髓浸润、肝功能异常（胆红素升高）、低白蛋白血症等。当化疗方案本身处于中风险区间（10%~20%）时，只要合并≥1个上述危险因素，即应考虑G-CSF初级预防。
第四，需要维持化疗剂量强度以实现潜在转化治疗目标的患者。 对于临界可切除或局部晚期胆胰肿瘤，化疗剂量强度与转化成功率密切相关，因FN导致的减量或延迟可能直接影响治疗目标的达成。
硫培非格司亭作为长效PEG-rhG-CSF，每周期仅需皮下注射一次（体重调整剂量100 μg/kg或固定剂量6 mg），相较于传统短效G-CSF每日注射的方案，大幅提升了患者的用药依从性[6]。其关键性III期研究已在非小细胞肺癌和乳腺癌人群中验证了疗效[7,8]。
在胃肠道肿瘤领域，Mao等[9]开展了一项覆盖中国40家中心的多中心、前瞻性、非干预性真实世界研究，共纳入561例接受化疗的胃肠道肿瘤患者（涵盖S-1/卡培他滨为基础方案或FOLFOXIRI/FOLFOX/FOLFIRINOX方案），评估硫培非格司亭预防中性粒细胞减少的有效性与安全性。结果显示，全组患者任何级别药物不良反应（ADR）发生率为2.9%（主要为白细胞升高），≥3级ADR发生率仅为0.2%（贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少各0.2%），整体安全性良好[9]。
在更大样本的全国真实世界研究中，Qin等[10]从46家中心纳入2859例非髓系恶性肿瘤患者，累计观察7763个化疗周期。数据显示，首周期≥3级中性粒细胞减少发生率为8.3%，≥4级为4.4%，FN仅0.8%。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为11.5%，≥3级TRAEs仅1.0%，最常见表现为白细胞计数升高（3.6%），未观察到非预期安全信号[10]。该研究进一步印证了硫培非格司亭在真实临床环境中的良好风险获益比。
值得注意的是，硫培非格司亭6 mg固定剂量方案在中国人群中已获得充分验证。III期乳腺癌研究显示，6 mg固定剂量与100 μg/kg体重调整剂量在缩短≥3级中性粒细胞减少持续时间方面疗效相当（1.23天 vs 1.06天），且均显著优于短效filgrastim（2.06天）[8]。
从被动补救转向主动预防：胆胰肿瘤FN管理的实践思考
尽管现有证据明确支持在FN高风险人群中使用G-CSF初级预防，但在胆胰肿瘤的实际诊疗中，G-CSF的应用仍存在较大差异。部分临床医生更倾向于在中性粒细胞减少发生后再给予治疗性干预（即次级预防），而非在首周期化疗后即刻启动初级预防。
然而，这种“被动补救”策略存在明显短板。首先，首周期化疗往往是FN发生的最高风险窗口——多项研究提示，FN最常出现在化疗第一周期[4,10]。其次，一旦发生FN，后续化疗的剂量强度和周期依从性通常会受到波及。Liu等[11]的研究显示，预防性使用PEG-rhG-CSF较延迟使用可显著降低中性粒细胞减少相关住院率（4.44% vs 14.62%，OR=0.272，P=0.002）和静脉抗生素使用率（2.78% vs 11.54%，P=0.004）。
对于胆胰肿瘤患者而言，硫培非格司亭的初级预防应当嵌入整体治疗规划之中。具体操作上，建议在制定化疗方案时同步完成FN风险评估（兼顾方案风险与患者个体危险因素）。对于符合初级预防指征的患者，可在首周期化疗结束后24小时给予硫培非格司亭6 mg皮下注射，并在后续每个周期重复给药。这一策略有助于保障化疗的剂量强度与周期依从性，为患者争取更理想的抗肿瘤治疗机会。
胆胰肿瘤化疗后FN的预防，本质上是一个需要综合权衡化疗方案风险、患者个体因素和治疗目标的临床决策过程。现有证据提示，以FOLFIRINOX为代表的高强度多药方案在真实世界中的FN发生率明显高于临床试验报告数据，而胆道支架置入、女性、超重及PS评分较高等因素会进一步推高这一风险。JSCO 2022年G-CSF指南建议对接受FOLFIRINOX方案的胰腺癌患者考虑G-CSF初级预防，该推荐也可合理外推至具有相似风险特征的胆道癌人群。
硫培非格司亭凭借每周期单次给药的便利性以及大型真实世界研究验证的安全性，为胆胰肿瘤患者的FN预防提供了可靠选择。Mao等[9]和Qin等[10]的中国真实世界研究分别从胃肠道肿瘤和泛瘤种角度证实了其良好的疗效与安全性，首周期FN发生率可控制在1%以下。
需要指出的是，目前尚缺乏专门针对胆胰肿瘤患者使用硫培非格司亭的前瞻性随机对照研究，现有证据主要来源于涵盖胃肠道肿瘤亚组的真实世界研究和以其他实体瘤为主的III期临床试验。此外，关于其在胆胰肿瘤中的药物经济学评价数据依然有限。未来仍需开展更大样本的前瞻性研究，进一步明确最佳适用人群、给药时机和长期获益。
就当前临床实践而言，更为合理的策略是：在接受中高FN风险化疗方案的胆胰肿瘤患者中，尤其是合并胆道支架置入或其他危险因素时，积极考虑硫培非格司亭初级预防，以降低FN发生率、保障化疗顺利推进，最终为患者争取更好的治疗结局。
参考文献
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[8] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482. doi: 10.21037/atm.2019.07.95.
李卓发布于 12小时前
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