肿瘤免疫治疗已深刻改变实体瘤的治疗格局，但免疫检查点抑制剂（ICIs）单药的客观缓解率在多数瘤种中仍不尽如人意。以晚期肝细胞癌（HCC）为例，抗PD-1单药治疗的缓解率不足20%[1]。究其原因，肿瘤微环境（TME）中异常增生的血管网络不仅阻碍效应性免疫细胞浸润，还通过VEGF等促血管生成因子主动维持免疫抑制状态，形成“血管异常-免疫排斥”的恶性循环。
基于这一机制，抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的联合策略逐渐成为研究热点。阿帕替尼作为高选择性VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，与卡瑞利珠单抗（抗PD-1抗体）的联合方案已在HCC、食管鳞癌、胃癌等多种实体瘤中展现出协同抗肿瘤活性。从机制层面看，这一组合并非简单的“1+1”，而是通过血管正常化、免疫微环境重塑和免疫效应细胞激活等多重环节实现深度协同。
本文将围绕血管-免疫交互的核心机制，结合RESCUE研究等关键临床证据，系统梳理阿帕替尼联合免疫治疗的科学基础、临床价值及未来方向，为临床医生理解这一“天作之合”提供基于证据的专业视角。
肿瘤血管的异常不仅是肿瘤生长的“后勤补给线”，更是一道阻碍抗肿瘤免疫的“屏障”。理解这一机制，是认识抗血管联合免疫策略合理性的前提。
VEGF是驱动肿瘤血管生成的核心因子，其免疫调节功能同样不容忽视。Fukumura等人系统阐述了VEGF的多重免疫抑制效应：VEGF可干扰树突状细胞（DC）成熟，进而抑制T细胞的启动；同时，通过诱导TOX介导的CD8⁺ T细胞耗竭，直接削弱效应性免疫应答[2]。此外，VEGF还能促进调节性T细胞（Treg）和M2型肿瘤相关巨噬细胞的募集，进一步加固免疫抑制网络。
Lee等人的研究进一步揭示了肿瘤血管与免疫细胞之间的“破坏性循环”：异常血管阻碍CD8⁺ T细胞向TME运输并削弱其效应功能；而浸润受阻的CD8⁺ T细胞和TH1细胞无法分泌IFN-γ来诱导血管成熟，反过来又加剧了血管异常[3]。这种双向失调意味着，单一阻断任一环节都难以充分恢复抗肿瘤免疫。
Shigeta等人在HCC原位模型中为上述理论提供了直接的实验证据：单独使用抗VEGFR-2抗体虽可延缓肿瘤生长，但未能延长生存期；单独使用抗PD-1抗体仅在一个模型中带来轻微生存获益。然而，双重阻断VEGFR-2和PD-1不仅显著抑制了肿瘤生长，还在两个模型中均使生存期翻倍[1]。机制分析显示，联合治疗通过增加CD8⁺ T细胞浸润和活化、提高M1/M2巨噬细胞比例、减少Treg和CCR2⁺单核细胞，实现了免疫微环境的全面“重编程”。
这意味着，抗血管治疗的价值不仅在于“切断肿瘤粮草”，更在于“打开免疫入场的门”。
抗血管生成治疗的传统理念是“饿死肿瘤”——通过抑制新生血管切断营养供给。然而临床实践表明，单纯大剂量抗血管治疗往往导致血管过度修剪，反而加剧肿瘤缺氧、降低药物递送效率，甚至可能筛选出更具侵袭性的肿瘤克隆。
Patel等人回顾了抗血管治疗理念的演变过程：最初设计用于“饿死肿瘤”的药物，在后续研究中被发现能够短暂地“正常化”肿瘤血管——即修剪未成熟的、功能紊乱的血管，同时保留并加固较为成熟的血管，从而改善血流灌注和氧合[4]。“血管正常化窗口”的发现，为抗血管药物与免疫治疗的联合提供了关键的时间维度。
Li等人在三阴性乳腺癌模型中的研究进一步强调了剂量的重要性：低剂量VEGFR-2阻断比常规剂量诱导出了更强劲的免疫细胞浸润和肿瘤抑制效果[5]。这提示在联合免疫治疗时，抗血管药物的剂量策略可能需要重新考量——目标不再是“最大程度抑制血管生成”，而是“在正确的时间窗口实现血管正常化”。
阿帕替尼作为小分子VEGFR-2 TKI，口服给药方式和剂量可调性为临床优化提供了便利。在Xu等人开展的I期剂量探索研究中，阿帕替尼250 mg每日一次联合卡瑞利珠单抗200 mg每两周一次被确定为推荐的II期剂量（RP2D），而500 mg剂量组则出现了3例3级肺炎（20%），提示更高剂量可能带来不可接受的毒性[6]。这一剂量选择恰好契合了“适度抗血管、最大化免疫协同”的策略。
从“断粮”到“修路”，抗血管治疗理念的跃迁，为联合免疫策略提供了坚实的理论基础。
如果说机制研究回答了抗血管联合免疫“为什么有效”，那么RESCUE研究则为这一策略在HCC中的应用提供了“效果如何”的临床答案。
RESCUE是一项非随机、开放标签、多中心的II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期HCC患者中的疗效和安全性。研究纳入了一线治疗初治（n=70）和一线靶向治疗难治/不耐受（n=120）两个队列。患者接受卡瑞利珠单抗200 mg（体重≥50 kg）或3 mg/kg（体重<50 kg）每两周一次静脉给药，联合阿帕替尼250 mg每日一次口服[7]。
截至2020年1月10日的数据截止日期，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）在一线队列中达到34.3%（24/70；95% CI，23.3-46.6），在二线队列中为22.5%（27/120；95% CI，15.4-31.0）。中位无进展生存期（PFS）在一线和二线队列中分别为5.7个月（95% CI，5.4-7.4）和5.5个月（95% CI，3.7-5.6）。12个月生存率分别为74.7%（95% CI，62.5-83.5）和68.2%（95% CI，59.0-75.7）[7]。
这些数据在当时的治疗背景下具有重要的临床意义。Pinato等人在同期评论中指出，RESCUE研究将卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼纳入了晚期HCC的治疗武器库，同时也提出了不同联合方案在肝癌中最优定位的问题[8]。值得注意的是，由于RESCUE研究为单臂设计，缺乏与标准治疗的直接头对头比较，因此对上述数据的解读仍需保持审慎。
在安全性方面，Xu等人此前开展的I期研究已提供了重要参考。在RP2D（阿帕替尼250 mg）治疗的33例患者中，60.6%发生了≥3级治疗相关不良事件，其中高血压、蛋白尿和手足综合征最为常见[6]。该安全性特征与VEGFR-2抑制剂和PD-1抗体的已知毒性谱一致，提示联合治疗未引入新的安全性信号，但在实际应用中仍需密切监测。
RESCUE研究从临床层面验证了抗血管联合免疫的协同理念，但同时也提示我们：如何精准筛选获益人群、如何优化联合方案，仍是亟待回答的问题。
尽管抗血管联合免疫的策略已在多个瘤种中展示了协同潜力，但将其转化为精准的临床实践，仍面临若干关键挑战。
第一，获益人群的筛选。 目前尚缺乏经过验证的生物标志物来预测哪些患者最可能从联合治疗中获益。Patel等人指出，尽管VEGF/VEGFR通路抑制剂已在约20种实体瘤中获得批准，临床上仍缺乏常规使用的生物标志物来识别优势人群[4]。Lim等人在胃癌中的研究提示，基线肿瘤VEGF信号较高、抗原加工呈递通路富集、肿瘤与免疫细胞空间距离较短的患者可能对VEGFR2/PD-1双重阻断更为敏感[9]，但这些发现仍需在前瞻性研究中加以验证。
第二，最佳剂量与时序。 Li等人的研究已表明，低剂量VEGFR-2阻断可能比高剂量更有利于免疫协同[5]。然而，不同瘤种、不同联合方案中的最佳剂量和给药时序仍不明确。血管正常化窗口的持续时间有限，如何在这一窗口内最大化免疫治疗效应，是未来研究需要回答的核心问题。
第三，耐药机制的阐明。 肿瘤最终会对联合治疗产生耐药。Fukumura等人指出，ANG2等替代促血管生成通路的代偿性上调可能是重要的耐药机制之一[2]。针对VEGF和ANG2的双重阻断，以及靶向肿瘤内皮细胞其他免疫调节功能的策略，正在成为下一代联合方案的研究方向。
第四，从晚期向更早线治疗的拓展。 目前大多数联合方案的证据来自晚期或转移性疾病的治疗。将抗血管联合免疫的策略前移至辅助治疗或新辅助治疗阶段，是否能够带来更大的临床获益，值得进一步探索。
现有证据提示，抗血管生成与免疫检查点抑制的联合并非简单的药物叠加，而是基于血管-免疫交互调控的机制性协同。 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的临床数据为这一理念提供了有力支持，但要真正落地为精准的临床实践，仍需在生物标志物、剂量优化和耐药克服等方面持续努力。
本文从机制到临床，系统梳理了阿帕替尼联合免疫治疗的协同基础与证据现状。VEGF驱动的血管异常不仅为肿瘤提供营养支持，更通过抑制DC成熟、诱导T细胞耗竭、招募免疫抑制细胞等多重途径维持免疫抑制微环境[2]。抗VEGFR-2治疗通过诱导血管正常化，有望打破这一恶性循环，增加CD8⁺ T细胞浸润并重编程免疫微环境，从而增强PD-1阻断的疗效[1][3]。
RESCUE研究为这一策略在晚期HCC中的应用提供了关键的临床证据：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在一线和二线治疗中分别达到34.3%和22.5%的ORR，12个月生存率分别为74.7%和68.2%[7]。I期研究确定的RP2D（阿帕替尼250 mg/d联合卡瑞利珠单抗200 mg q2w）在疗效与安全性之间取得了可接受的平衡[6]。
不过，现有证据仍存在一定局限性。RESCUE研究为单臂设计，缺乏随机对照；大多数机制研究来自动物模型，向临床的转化仍需进一步验证；最佳剂量策略、获益人群筛选和耐药机制等关键问题也尚未得到充分解答。对于临床医生而言，更合理的理解是：抗血管联合免疫代表了一种具有机制合理性和初步临床验证的治疗策略，但其在具体临床场景中的最优应用方式，仍需更多随机对照研究和真实世界证据的支持。
展望未来，随着血管正常化窗口的精准识别、预测性生物标志物的开发以及新型联合方案的探索，抗血管与免疫检查点抑制这一“天作之合”有望在更广泛的患者群体中释放其治疗潜力。
参考文献
[1] Shigeta K, Datta M, Hato T, et al. Dual Programmed Death Receptor-1 and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Blockade Promotes Vascular Normalization and Enhances Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2020;71(4):1247-1261.
[2] Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, Duda DG, Jain RK. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-340.
[3] Lee WS, Yang H, Chon HJ, Kim C. Combination of anti-angiogenic therapy and immune checkpoint blockade normalizes vascular-immune crosstalk to potentiate cancer immunity. Exp Mol Med. 2020;52(9):1475-1485.
[4] Patel SA, Nilsson MB, Le X, Cascone T, Jain RK, Heymach JV. Molecular Mechanisms and Future Implications of VEGF/VEGFR in Cancer Therapy. Clin Cancer Res. 2023;29(1):30-39.
[5] Li Q, Wang Y, Jia W, et al. Low-Dose Anti-Angiogenic Therapy Sensitizes Breast Cancer to PD-1 Blockade. Clin Cancer Res. 2020;26(7):1712-1724.
[6] Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.
[7] Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in Combination with Apatinib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma (RESCUE): A Nonrandomized, Open-label, Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2021;27(4):1003-1011.
[8] Pinato DJ, Fessas P, Cortellini A, Rimassa L. Combined PD-1/VEGFR Blockade: A New Era of Treatment for Hepatocellular Cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(4):908-910.
孙媛发布于 12小时前
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