作为女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，子宫内膜癌在早期的预后尚可。然而，一旦患者步入晚期、复发或出现多线耐药，其后续的治疗选择便显得捉襟制肘，患者的生存面临严峻挑战。尤其是部分合并双原发癌、经历过多线重度化疗的患者，往往伴有严重的脏器累积毒性与极差的行为状态。面对盆腔肿瘤进展造成的严重压迫症状，这类患者已无法耐受传统放化疗，临床决策常常陷入两难境地。
近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICI）和多靶点抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的联合应用，晚期妇科肿瘤的系统治疗格局发生了深刻变革。特别是在转化治疗和新辅助治疗领域，如何利用高效、低毒的“去化疗（Chemo-free）”方案，帮助原本失去手术机会的患者重获手术切除的可能，成为了当前临床研究探索的热点。
本文将围绕最新发表于《Human Vaccines & Immunotherapeutics》的一篇突破性病例报告展开解读。该研究报道了一例多线化疗耐药、体能状态极差的晚期子宫内膜癌合并早期肺癌患者，在接受安罗替尼联合恩沃利单抗的“去化疗”新辅助转化治疗后，不仅盆腔肿瘤显著缩小、压迫梗阻症状迅速缓解，更成功接受了腹腔镜下R0根治性手术切除。本文将结合该病例的诊疗经过与临床启示，系统探讨靶免联合在晚期子宫内膜癌转化治疗中的机制与应用前景。
双重癌变叠加多线化疗耐药，患者盆腔压迫陷入治疗绝境
在妇科肿瘤诊疗中，双原发癌合并多线重度经治的晚期患者，其救治难度不言而喻。此例患者为51岁女性，同时罹患晚期子宫内膜癌与早期肺癌[1]。一年前，由于化疗带来的严重、不可耐受的累积毒性，患者不得不提前终止了全身系统化疗[1]。然而，停药期间盆腔肿瘤迅速复发进展，巨大的盆腔肿块严重挤压邻近的尿道及膀胱，导致患者出现极其痛苦的急性尿潴留，生活质量和体能状态直线下滑[1]。
面对如此汹涌的局部进展，若盲目重启常规静脉化疗，患者孱弱的机体与先前受损的脏器功能已根本无法承载化疗的骨髓抑制与全身毒性。而对于放疗决策而言，巨大的局部病灶不仅难以通过单纯放疗在短时间内实现体积退缩以解除梗阻，更极易在如此虚弱的患者身上诱发严重的放射性膀胱炎、放射性肠道损伤以及难以纠正的骨髓抑制[1]。因此，该患者被多学科临床专家一致判定为不适合接受标准盆腔放化疗[1]。在常规放化疗通路被彻底堵死的情况下，临床迫切需要寻找一种见效极快、局部缩瘤活性高且全身系统毒性负荷极低的治疗方案，以期快速缓解局部压迫并尝试为患者争取一线手术生机[1]。
靶免联合快速缓解压迫症状，成功助力无法手术患者R0切除
在标准放化疗方案均无法实施的死局下，多学科诊疗团队打破常规，决定尝试“去化疗（Chemo-free）”的靶向联合免疫转化治疗[1]。具体方案为：口服多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼，联合皮下注射PD-L1抑制剂恩沃利单抗[1]。这种口服配合皮下给药的组合，摆脱了静脉穿刺和长时间住院输注的束缚，最大程度降低了患者的精神压力与肉体痛苦[1]。
令人振奋的是，这一完全不含化疗药的“去化疗”靶免方案在短时间内便展现出了惊人的抗肿瘤活性。治疗启动后，患者的盆腔肿瘤出现了极其迅速且显着的体积退缩，原本严重受压的尿道及膀胱得以快速复位，急性尿潴留等压迫梗阻症状在短时间内得到了彻底解决，患者的盆腔疼痛明显减轻，其生活质量和体能状态在肿瘤退缩后实现了戏剧性的恢复[1]。
随着身体状态的全面好转以及影像学上盆腔肿物的显着缩小，患者的子宫内膜癌病灶被判定已成功由最初的“不可手术状态”转化为“具备根治性手术切除条件”[1]。在经过充分的围手术期准备后，妇科肿瘤外科团队成功为患者实施了微创的腹腔镜下全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术以及盆腔淋巴结清扫术，整个手术过程顺利，最终成功实现了肿瘤的R0完全切除，且术中及术后均未发生严重的治疗相关毒副反应[1]。手术完成后，针对患者合并的另一早期原发性肺部病灶，临床也顺利进行了非侵入性的立体定向放射治疗[1]。随后的长期临床随访结果显示，该患者持续处于无进展生存状态，生活质量优良，未观察到任何复发或转移，这一堪称完美的转化治疗结果充分证实了靶向联合免疫在新辅助转化治疗领域的巨大潜能[1]。
协同抗血管与重塑微环境，揭示非化疗新辅助方案的核心机制
安罗替尼联合恩沃利单抗在新辅助转化治疗中之所以能够取得如此迅速且显着的局部缩瘤效果，其核心奥秘在于抗血管生成小分子靶向药与免疫检查点抑制剂之间的强大分子生物学协同效应。子宫内膜癌（尤其是占绝大多数的微卫星稳定/错配修复完整型pMMR患者）在免疫微环境上常被归类为典型的“冷肿瘤”[4]。这类肿瘤的突出特征是微环境中存在异常杂乱且不具有正常灌注功能的畸形新生血管，这不仅导致肿瘤内部长期处于极度缺氧、酸中毒和高组织间压的状态，更严重阻碍了全身系统性免疫细胞向肿瘤实质内部的浸润[4, 5]。
在这种情况下，单纯应用免疫检查点抑制剂很难调动起有效的抗肿瘤免疫应答。而安罗替尼作为一种强效的口服多靶点TKI，能够通过精密抑制VEGFR 1-3、FGFR 1-4和PDGFR等血管生长相关受体，迅速阻断肿瘤新生血管的生成，并强力促进肿瘤内已有畸形血管的结构和功能发生血管正常化[1, 2]。血管正常化能够迅速改善肿瘤内的缺氧酸性环境，从而逆转由缺氧介导的免疫抑制性状态，减少骨髓来源抑制性细胞及调节性T细胞等负性免疫细胞在局部的浸润[4, 5]。
随着肿瘤微环境由免疫抑制向免疫活跃转变，原本被阻隔在血管外或被抑制的活性T细胞开始大量顺着正常化的血管渗透并聚集到肿瘤实质深部，从而将冷肿瘤成功重塑为对免疫治疗敏感的热肿瘤[4]。此时，联合皮下注射PD-L1抑制剂恩沃利单抗，便能精准阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与活性T细胞表面的PD-1受体结合，彻底释放T细胞对子宫内膜癌细胞的强大杀伤威力[1, 4]。这种血管重塑与免疫松绑的双重协同作用，在分子水平上实现了1+1>2的效应，正是促成该晚期患者盆腔病灶迅速病理学退缩并实现手术切除的根本原因[1, 4]。
在本病例中，安罗替尼与恩沃利单抗的联合不仅代表了个体化医疗的成功实践，更呼应了近年来子宫内膜癌系统治疗领域中靶向与免疫联合的热门探索方向。探讨这一联合方案的广泛可行性，需要我们将其置于更宏观的临床循证医学证据之下。
事实上，安罗替尼单药或其联合免疫治疗在晚期子宫内膜癌中的疗效已在多项前瞻性临床研究中得到印证。在一项纳入了56例接受过二线及以上治疗的复发或转移性子宫内膜癌患者的临床研究中，评估了安罗替尼单药或安罗替尼联合PD-1单抗的临床疗效[2]。数据显示，全组患者的客观缓解率达42.9%，疾病控制率达75%[2]。值得注意的是，在接受安罗替尼联合PD-1单抗治疗的亚组中，ORR进一步攀升至50.0%，DCR则高达83.3%[2]。这一数据明确证实了小分子抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂能够为多线经治的难治性晚期子宫内膜癌患者带来极其可观的退缩率与持久缓解。
此外，国内多项针对复发性子宫内膜癌的临床探索也证实，PD-1抑制剂（如恒瑞重点产品艾瑞卡（卡瑞利珠单抗））联合多靶点抗血管生成药物（如艾坦（阿帕替尼）或安罗替尼），在后线挽救治疗中均展现出令人满意的应答深度与持久控制[3]。在分子精准医疗时代，子宫内膜癌的治疗已由传统病理学分型转向分子分型指导下的精准干预[4]。由于多数晚期患者属于微卫星稳定/错配修复完整型，这类患者由于肿瘤突变负荷较低，单纯应用免疫检查点抑制剂疗效极为有限[4]。而正如多项基础机制研究所揭示的，靶免联合方案通过抗血管生成药物对肿瘤免疫微环境的重塑与再加热，能够显着提升pMMR型患者对免疫治疗的响应[4, 5]。因此，安罗替尼联合恩沃利单抗方案在新辅助转化背景下的成功，正是这一重塑机制在临床转化中的一次完美落地，为非化疗联合方案走向临床新辅助与一线治疗提供了坚实的理论与循证支持[1-4]。
本例晚期化疗耐药、双原发癌患者在接受非化疗靶免联合新辅助治疗后成功实现R0切除的病例，其最大的临床启示在于：对于无法耐受常规系统化疗或面临复杂局部压迫的晚期子宫内膜癌患者，去化疗转化方案或能成为一条行之安全的破局之路[1]。这种口服药联合皮下注射的低毒、高效且极具便利性的给药模式，不仅极大地改善了患者的用药体验，更通过强大的局部缩瘤能力，成功将无法手术转化为根治性切除，从而为患者带来了治愈的可能[1]。
不过，我们也必须清醒地认识到，单病例报告的循证医学证据级别相对较低，其疗效结论无法直接简单外推至所有晚期患者。子宫内膜癌具有高度的分子和病理异质性，POLE超突变型、dMMR/MSI-H型、p53异常型和无特定分子谱型这四种分子亚型对治疗的敏感性和应答深度截然不同[4, 5]。该病例中由于未提供详细的分子分型及免疫生物标志物（如PD-L1、TMB、MSI等）的检测数据，这给临床医生在后续推选优势人群时带来了一定的局限性。
展望未来，这一极具前景的非化疗新辅助转化模式需要更大样本量、前瞻性的随机对照临床试验予以进一步验证。未来的临床试验不仅应关注新辅助阶段的短期缩瘤率和手术转化成功率，更需深入探索术后的长期无进展生存和总生存获益。此外，建立基于分子分型的精准筛选模型，阐明何种亚型或生物标志物能够预测靶免方案的高敏感性，将是推动该方案走向指南推荐及日常临床常规应用的关键。期待未来有更多扎实的临床循证医学证据，让这一高效、低毒的非化疗靶免方案造福更多妇科恶性肿瘤患者。
参考文献
[1] Xu J, Zhuang D, Wang L, Dong L, Sun Y, Xiao W. Anlotinib plus envafolimab as neoadjuvant therapy in a patient with chemotherapy-refractory advanced endometrial cancer: A case report. Hum Vaccin Immunother. 2026;22(1):2664297.
[2] Cui Q, Mao Y, Hu Y, Ma D, Liu H. Anlotinib in recurrent or metastatic endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer. 2022;32(9):1147-1152.
[3] Song H, Du Z, Xiao H, Tian J, Wang K, Liu W. A case series on the efficacy and safety of a PD-1 inhibitor combined with antiangiogenic agents in the treatment of recurrent MSI-H endometrial cancer. Gland Surg. 2023;12(8):1075-1081.
[4] Lin PH, Cheng SH, Raj EN, Wen ZH, Sheu JJ, Chang R, Chiang AJ, Li CJ. Frontline immunotherapy and immune cold reprogramming across molecular subtypes of advanced endometrial cancer. Cancer Lett. 2026;655:218652.
[5] Lian M, Zhang C, Li T, Wang A. Immunotherapy in endometrial cancer: mechanisms, clinical evidence, and future directions. Front Immunol. 2025;16:1697065.
严丽梅发布于 12小时前
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