肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。在庞大的肺癌患者群体中，老年人占据相当比例，且往往合并多种基础疾病，器官功能储备相对不足。对于晚期肺癌而言，化疗仍是不可或缺的治疗手段，但化疗所致血小板减少症（CIT）常常成为阻碍治疗顺利推进的“绊脚石”。CIT不仅直接增加出血风险，还频繁引发化疗减量、周期延迟甚至方案更替，进而削弱相对剂量强度（RDI），最终影响患者的无进展生存期和总生存期[1]。
近年来，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的出现为CIT管理带来了新思路。海曲泊帕作为中国自主研发的新一代口服小分子非肽类TPO-RA，此前已在免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）领域积累了扎实的循证基础。2024年，其在实体瘤CIT中的随机、双盲、安慰剂对照II期研究结果正式发表，进一步拓展了应用前景。针对老年肺癌这一特殊群体，海曲泊帕口服便捷、肝肾毒性较低、血栓风险可控的特点，正受到越来越多临床医生的关注。
本文将聚焦老年肺癌患者CIT管理的核心痛点，结合海曲泊帕的关键临床研究数据，梳理其在疗效、安全性及耐受性方面的表现，探讨该药物在这一特定人群中的应用价值。
CIT对老年肺癌患者的双重打击：治疗中断与预后受损
CIT是实体瘤化疗过程中最常见的血液学并发症之一。文献数据显示，约三分之一的实体瘤患者在化疗期间会发生CIT[2]。这一问题在老年肺癌患者中表现得尤为棘手。随着年龄增长，骨髓造血储备功能逐渐衰退，化疗药物的骨髓抑制效应往往更为显著，恢复速度也更慢。与此同时，不少老年患者因合并心血管疾病需要长期服用抗凝或抗血小板药物，这无疑进一步放大了血小板减少带来的出血隐患。
然而，CIT的危害远不止于出血本身。当血小板计数无法满足下一周期化疗的门槛时，医生通常不得不推迟治疗、降低剂量或更换方案。这些妥协直接损害了RDI，而多项研究已经证实，RDI下降与实体瘤患者无进展生存期和总生存期的缩短密切相关[1]。对于老年肺癌患者来说，启动化疗本就是权衡利弊后的谨慎决策，如果因为CIT导致治疗强度大打折扣，原本有限的生存获益可能会进一步缩水。
目前，临床上应对CIT的手段依然受限。血小板输注只能提供短暂支持，且面临输注相关风险、血源依赖以及输注无效等现实问题；重组人白细胞介素-11（rhIL-11）和重组人血小板生成素（rhTPO）虽已在国内获批用于CIT，但均需皮下注射给药。尤其是rhIL-11可能引发的水钠潴留、房性心律失常等不良反应，在老年患者中需要格外警惕。ISTH指南明确指出，TPO-RA在CIT中可提升血小板计数，但其在减少出血、限制血小板输注、避免化疗延迟或剂量降低方面的临床获益尚待更多证据确认[2]。这也意味着，寻找更安全、便捷的CIT管理策略依然是临床的迫切需求。
海曲泊帕属于第二代口服小分子非肽类TPO-RA。其作用机制是通过与血小板生成素受体（c-MPL）的跨膜区结合，激活JAK/STAT、PI3K/AKT等下游信号通路，进而刺激巨核细胞的增殖、分化与成熟，促进血小板生成[3]。相较于第一代TPO-RA艾曲泊帕，海曲泊帕在分子结构上进行了优化，对c-MPL受体的亲和力更高，同时其独特的铁螯合作用也可能为部分患者带来额外益处。
除了药理学层面的特点，口服剂型对老年肺癌患者而言本身就具有重要的现实意义。许多老年患者由于行动不便、需要家属照护或居住地偏远，频繁往返医院存在诸多困难。皮下注射制剂（如rhTPO、rhIL-11）通常需要每日前往医疗机构或在专业人员指导下操作，这在很大程度上限制了治疗的依从性和可及性。相比之下，口服给药大幅降低了治疗门槛，患者甚至在门诊或居家环境中即可完成CIT管理，有助于维持化疗的连续性，减少因CIT导致的中断。
在安全性方面，海曲泊帕在其已获批适应证（ITP和SAA）中已积累了较为丰富的数据。在ITP的III期研究中，海曲泊帕总体耐受性良好，最常见的不良事件为上呼吸道感染（42.2%）、尿路感染（17.1%）等，未观察到超出预期的安全信号[4]。真实世界研究同样印证了这一点：在接受海曲泊帕治疗的ITP患者中，不良反应发生率较低，仅4%出现轻度头痛，2%出现轻度转氨酶升高，未见既往TPO-RA曾报道过的严重不良事件[5]。尤其值得一提的是，多项研究均未发现显著的肝毒性信号。考虑到老年肺癌患者常合并肝功能异常，或需同时使用具有潜在肝毒性的化疗药物，这一安全性特征显得尤为重要。
关键循证突破：II期研究证实海曲泊帕在实体瘤CIT中的疗效
2024年，由秦叔逵教授牵头的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT03976882）在Therapeutic Advances in Medical Oncology正式发表，首次以高级别证据验证了海曲泊帕在实体瘤CIT管理中的疗效与安全性[6]。
该研究纳入了因血小板计数<75×10⁹/L导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1的比例随机分配至海曲泊帕组（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或匹配安慰剂组。研究的主要终点设定为“治疗应答者”比例，即在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L）、且连续两个化疗周期内不需要化疗剂量降低≥15%或延迟≥4天或接受挽救治疗的患者比例。这一复合终点的设计非常贴近临床实际，它不仅关注血小板数值的回升，更看重患者能否按时、足量地继续完成后续化疗。
研究于2021年10月至2022年5月期间共入组60例患者，其中59例接受了至少一次研究药物治疗（海曲泊帕组28例，安慰剂组31例）。结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义。研究结论指出，海曲泊帕在晚期实体瘤CIT患者中可带来具有临床意义的治疗应答率改善，总体耐受性良好，安全性可管理，7.5 mg每日一次的初始剂量适用于该患者人群[6]。
值得注意的是，该研究入组人群涵盖了包括肺癌在内的多种实体瘤类型。尽管研究尚未单独报告老年亚组的数据，但从整体来看，口服给药、肝肾毒性低、不良事件可控等安全性和耐受性特征，对老年肺癌人群依然具有直接的参考价值。
联合策略与真实世界证据：拓展海曲泊帕的临床应用场景
除单药治疗外，海曲泊帕联合rhTPO的策略也进入了临床探索视野。一项纳入294例患者的多中心回顾性队列研究比较了海曲泊帕联合rhTPO与单用rhTPO治疗实体瘤CIT的效果。结果表明，联合治疗组在14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例显著更高（82.2% vs 67.6%，OR 2.01，95%CI 1.12-3.60），提示联合方案可能为重度CIT患者带来更理想的血小板恢复效果[7]。对于那些血小板计数极低或对单药反应欠佳的老年肺癌患者，这种联合思路值得进一步关注。
在真实世界中，多项回顾性研究也为海曲泊帕的应用提供了佐证。国内一项回顾性研究评估了海曲泊帕治疗实体瘤化疗后III、IV度血小板减少的疗效，得出了“疗效确切且不良反应发生率低，安全性好”的结论[8]。另一项发表于2025年的回顾性研究分析了海曲泊帕单药或联合方案在实体瘤CIT中的表现，认为口服剂型TPO-RA展现出显著的临床应用潜力，并探讨了不同剂量海曲泊帕的疗效差异，为个体化用药提供了参考依据。
此外，一项网络Meta分析汇总了多种TPO-RA在实体瘤CIT中的随机对照试验数据。基于有限的间接比较证据，结果提示海曲泊帕可能是避免化疗剂量降低或延迟以及减少血小板输注需求的优选策略，而艾曲泊帕在减少出血事件和死亡率方面表现突出，两者均显示出可接受的安全性[9]。不过，该分析也强调，现有证据级别仅为低至极低，仍需大规模、前瞻性的头对头研究加以验证。
面对老年肺癌CIT患者，治疗决策必须在疗效、安全性和耐受性之间找到精细的平衡点。综合现有证据，海曲泊帕在这一人群中体现出以下几方面的潜在优势：
首先，口服给药方式大幅降低了治疗门槛。老年患者无需为了皮下注射而频繁奔波于医院，这不仅减轻了就医负担，也减少了院内感染的暴露风险，更有利于维持化疗的连续性和RDI。
其次，肝肾毒性风险相对较低。在已发表的海曲泊帕研究中，肝酶和胆红素升高的发生率处于较低水平。这对于经常合并肝功能异常（如肝转移、药物性肝损伤）的老年肺癌患者而言是一个重要利好。相比之下，部分其他TPO-RA对肝功能的监测要求则更为严格。
第三，关于血栓风险的考量。老年肿瘤患者本身就是血栓的高危人群，使用TPO-RA后血小板计数的快速上升理论上可能增加血栓发生的概率。在海曲泊帕的CIT II期研究中，并未观察到血栓事件显著增加的信号[6]。但客观来看，该研究样本量有限（n=60），且缺乏老年亚组的独立数据，因此老年患者使用海曲泊帕时的血栓风险，仍有赖于更大样本和更长随访的研究来进一步评估。
需要强调的是，目前尚无专门针对老年肺癌CIT患者开展的海曲泊帕前瞻性研究。现有证据主要来源于涵盖多瘤种的临床试验，老年亚组分析数据相对匮乏。因此在实际操作中，为老年肺癌CIT患者处方海曲泊帕应遵循个体化原则，全面评估患者的年龄、体能状态、合并症、合并用药（特别是抗凝或抗血小板药物）、既往CIT的严重程度以及当前化疗方案的血小板毒性特征，从而制定最合适的管理策略。
CIT是老年肺癌化疗患者面临的常见难题，不仅推高了出血风险，还会通过损害RDI间接拖累长期预后。在传统管理手段存在明显短板的背景下，口服TPO-RA海曲泊帕为CIT的干预提供了新路径。
2024年发表的随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT03976882）首次以高级别证据表明，海曲泊帕（7.5 mg每日一次口服）可显著提高晚期实体瘤CIT患者的治疗应答率，帮助更多患者按时、足量地完成后续化疗，且总体耐受性良好、安全性可管理[6]。联合rhTPO的方案在回顾性研究中展现出更优的血小板恢复效果（82.2% vs 67.6%，OR 2.01）[7]，为重度CIT患者提供了潜在的优化方向。真实世界研究和网络Meta分析也从不同维度支持了海曲泊帕在CIT管理中的应用价值[8][9]。
对于老年肺癌患者而言，海曲泊帕口服便捷、肝肾毒性较低且安全性可控的特点，使其成为一个值得重点关注的选项。但现有证据的局限性同样不容忽视：II期研究样本量偏小，缺乏专门针对老年肺癌人群的前瞻性数据，老年亚组的疗效与安全性特征尚待明确；网络Meta分析的证据级别偏低，各TPO-RA之间缺少直接的头对头比较；长期用药相关的血栓风险、骨髓纤维化风险等，也需要更长随访时间的数据支撑。
从临床实践的角度看，海曲泊帕为老年肺癌CIT患者提供了一种有效且耐受性良好的口服选择，尤其适合对皮下注射依从性差、需要长期管理CIT或对rhIL-11不良反应不耐受的人群。在具体决策时，医生应结合患者的个体特征进行充分的风险-获益评估，并在用药期间密切监测血小板变化及潜在不良事件。未来，期待更大样本、更长随访且包含老年亚组分析的前瞻性研究，进一步明确海曲泊帕在老年肺癌CIT管理中的确切定位。
参考文献
[1] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066.
[2] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3297-3316.
[3] Xie C, Zhao H, Bao X, Fu H, Lou L. Pharmacological characterization of hetrombopag, a novel orally active human thrombopoietin receptor agonist. J Cell Mol Med. 2018;22(11):5367-5377.
[4] Mei H, Liu X, Li Y, et al. A multicenter, randomized phase III trial of hetrombopag: a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of immune thrombocytopenia. J Hematol Oncol. 2021;14(1):37.
[5] Wang D, Chang C, Zou Z, et al. Real-world experience of hetrombopag in immune thrombocytopenia treatment: a retrospective cohort study. Eur J Med Res. 2025;30(1):574.
[6] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
[7] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[8] Pang L, Gong S, Zhang S, et al. Hetrombopag's efficacy and safety in the treatment of thrombocytopenia by chemotherapy. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2023;45(22):1987-1993.
孙连蒙发布于 12小时前
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