随着PARP抑制剂、免疫治疗等新型药物相继进入临床，前列腺癌的精准诊疗已全面迈入分子分型时代。这些药物的应用，高度依赖生物标志物的准确检测。然而在实际工作中，医生常常面临一个棘手问题：当肿瘤组织难以获取或样本质量欠佳时，基于血液的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测能否真正替代组织检测？液体活检的优势在于便捷无创，但其灵敏度如何、与组织检测结果是否一致、能否切实指导临床决策，始终是业内讨论的焦点。
近年来，伴随检测技术的不断迭代以及多项大型临床研究的落地，ctDNA在前列腺癌领域的定位正逐渐从“探索性工具”向“临床实用”过渡。PROfound、TRITON3等关键研究不仅再次验证了组织检测的核心价值，也为液体活检提供了重要的桥接证据。与此同时，中国人群的真实世界数据也在持续积累，为本土化临床实践带来了新的参考依据。
本文将系统梳理前列腺癌ctDNA检测的关键临床证据，围绕“血液与组织检测的一致性”“ctDNA能否独立指导PARP抑制剂用药”“ctDNA检测的技术局限与适用场景”三个核心问题展开探讨，希望帮助临床医生在“虚”与“实”之间做出更清晰的判断。
一、ctDNA检测并非组织检测的简单替代，而是互补工具
在前列腺癌精准治疗中，同源重组修复（HRR）基因突变——尤其是BRCA1/2——是预测PARP抑制剂疗效的核心生物标志物。长期以来，组织检测被视为金标准。但在临床实践中，约20%~30%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者因骨转移灶脱钙处理困难、穿刺活检风险较高或存档组织量不足等原因，无法获得合格的组织样本[1]。
ctDNA检测的出现，为这一困境提供了可行的解决路径。PROfound研究是首个在前列腺癌领域系统性比较组织与ctDNA检测的前瞻性III期试验。其生物标志物分析结果显示，在同时具备组织和ctDNA检测结果的mCRPC患者中，ctDNA检测HRR基因突变的阳性百分比一致性（PPA）为81.2%，阴性百分比一致性（NPA）为92.3%[2]。这意味着，ctDNA能够检出约八成经组织确认的突变，且假阳性率相对较低。
值得注意的是，上述数据也暴露出ctDNA的一个核心短板：近20%的组织确认突变未能在ctDNA中被检出。这主要与肿瘤DNA脱落不足有关——部分前列腺癌患者（尤其是仅有淋巴结转移或肿瘤负荷较低者）的ctDNA丰度极低，直接影响了检测灵敏度。因此，将ctDNA视为组织检测的“补充”而非“替代”更为合理：一旦ctDNA检出突变，结果通常可靠；但若ctDNA未检出，仍不能轻易排除HRR突变的存在，应尽可能通过组织检测加以确认。
二、ctDNA指导PARP抑制剂治疗：从"桥接"到"独立应用"的证据链
ctDNA检测能否独立指导PARP抑制剂用药，是临床最为关注的实际问题。PROfound研究的预设分析为此提供了关键支撑：在ctDNA检出BRCA1/2或ATM突变的患者中，奥拉帕利相较于恩扎卢胺或阿比特龙显著改善了影像学无进展生存期（rPFS），HR为0.49（95%CI 0.38-0.63），获益幅度与组织检测亚组高度一致[2]。
TRITON3研究进一步夯实了这一证据基础。该III期试验评估了卢卡帕利在mCRPC中的疗效，并允许患者基于组织或ctDNA检测结果入组。数据显示，在ctDNA检出BRCA突变的患者中，卢卡帕利同样带来了显著的rPFS获益（HR 0.50，95%CI 0.36-0.70），与组织检测亚组的结果保持一致[3]。这提示，只要ctDNA明确检出BRCA突变，其对PARP抑制剂的疗效预测价值便与组织检测相当。
需要强调的是，上述结论的适用范围主要集中在“ctDNA阳性”人群。对于ctDNA未检出突变的患者，目前尚缺乏足够证据支持直接排除PARP抑制剂的潜在获益。在实际临床决策中，若ctDNA结果为阴性，仍需结合患者的肿瘤负荷、既往治疗线数以及组织可及性进行综合考量，必要时应积极尝试组织检测。
除了用于一线HRR突变筛查，ctDNA在前列腺癌管理中的另一项重要价值，体现在动态监测与耐药机制解析上。组织活检往往只能反映单一时间点的肿瘤基因组特征，而ctDNA支持多次采集，能够实时追踪肿瘤的克隆演化过程。
PARP抑制剂耐药是mCRPC治疗面临的重大挑战。目前，ctDNA分析已揭示出多种耐药机制，包括BRCA回复突变（恢复开放阅读框）、BRCA1启动子甲基化丢失以及ATM突变等。一项针对奥拉帕利耐药患者的ctDNA分析发现，约40%的BRCA突变患者在疾病进展时出现了回复突变，而这些突变在治疗前的基线ctDNA中并未被检出[4]。这一发现不仅有助于解释部分耐药现象，也为后续治疗策略的调整（如是否换用其他DNA损伤修复靶向药物）提供了线索。
此外，ctDNA还可用于监测雄激素受体（AR）通路变异。AR扩增、AR配体结合域突变（如AR-V7）等与阿比特龙、恩扎卢胺等AR通路抑制剂的耐药密切相关。ctDNA检测有望在影像学进展前数月捕捉到这些变异信号，为提前调整治疗方案创造条件。不过需要指出的是，目前基于ctDNA动态监测来直接指导治疗调整的前瞻性干预研究证据仍不充分，相关探索更多停留在回顾性层面。
前述关键研究（PROfound、TRITON3）主要基于西方人群开展。中国前列腺癌患者的HRR突变谱及ctDNA检测性能是否存在差异，是本土临床实践必须直面的问题。
复旦大学附属肿瘤医院团队开展的一项前瞻性研究纳入了316例中国mCRPC患者，同步进行了组织和ctDNA的HRR基因检测。结果表明，中国人群的HRR突变谱与西方人群总体相似，BRCA2仍是最常见的突变基因（突变率约13%），但CDK12突变率略高于西方报道水平（约7% vs 3%~5%）[5]。在检测一致性方面，ctDNA与组织检测的总体一致率为78.6%，与PROfound研究中报道的数据较为接近。
在临床疗效验证层面，一项中国多中心回顾性研究分析了接受奥拉帕利治疗的BRCA突变mCRPC患者，其中部分患者系基于ctDNA检测入组。结果显示，ctDNA检出BRCA突变患者的PSA50应答率和rPFS与组织检测亚组相比无显著差异[6]。这为中国人群中使用ctDNA指导PARP抑制剂治疗提供了初步的本土证据支持。但该研究样本量有限（n=87），且采用回顾性设计，相关结论仍有待更大规模的前瞻性研究加以验证。
综合现有证据来看，ctDNA在前列腺癌精准诊疗中的定位已日趋清晰：它并非组织检测的“颠覆者”，而是不可或缺的“互补者”。
在检测一致性方面，ctDNA与组织检测的总体一致率约为80%，阳性预测价值较高。但受肿瘤负荷影响，其灵敏度存在波动，约20%的组织确认突变可能被漏检。因此，ctDNA阳性结果可直接用于指导临床决策，而阴性结果则不能作为排除HRR突变的依据，仍需尽可能通过组织检测予以确认。
在指导PARP抑制剂治疗方面，PROfound和TRITON3研究已提供I级证据，支持ctDNA检出BRCA突变的mCRPC患者可从奥拉帕利或卢卡帕利治疗中获益，且获益程度与组织检测筛选人群基本一致。中国人群的初步数据也印证了这一趋势，但本土大样本前瞻性证据仍有待进一步积累。
ctDNA的独特优势集中体现在动态监测和耐药机制解析上，尤其在PARP抑制剂耐药后的回复突变检测及AR通路变异追踪方面展现出应用潜力。但需清醒认识到，目前基于ctDNA动态监测指导治疗调整的前瞻性干预证据尚不充分，该领域仍处于“虚实交织”的探索阶段。
对临床医生而言，当前较为合理的实践策略是：优先获取组织样本进行HRR检测；当组织不可及时，可将ctDNA作为替代方案，但需向患者充分说明假阴性的可能；ctDNA阳性结果可用于指导PARP抑制剂用药，阴性结果则应结合临床情况综合研判；至于ctDNA动态监测，目前更适合在临床研究框架内规范开展。
未来，随着检测灵敏度的持续提升、标准化流程的逐步建立以及更多前瞻性验证数据的积累，ctDNA在前列腺癌中的应用边界有望得到进一步拓展。
参考文献
[1] Tukachinsky H, Madison RW, Chung JH, et al. Genomic analysis of circulating tumor DNA in 3,334 patients with advanced prostate cancer identifies targetable BRCA alterations and AR resistance mechanisms. Clin Cancer Res. 2021;27(11):3094-3105.
[2] Hussain M, Corcoran C, Sibilla C, et al. Tumor genomic testing for >4,000 men with metastatic castration-resistant prostate cancer in the phase III trial PROfound (Olaparib). Clin Cancer Res. 2022;28(8):1518-1530.
[3] Fizazi K, Piulats JM, Reaume MN, et al. Rucaparib or physician's choice in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2023;388(8):719-732.
[4] Goodall J, Mateo J, Yuan W, et al. Circulating cell-free DNA to guide prostate cancer treatment with PARP inhibition. Cancer Discov. 2017;7(9):1006-1017.
[5] Dong B, Fan L, Yang B, et al. Use of circulating tumor DNA for the clinical management of metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicenter, real-world study. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(8):905-914.
[6] Wei Y, Zhu Y, Ye D, et al. Olaparib in Chinese patients with metastatic castration-resistant prostate cancer harboring BRCA1/2 mutations: a retrospective multicenter analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2023;26(3):489-495.
刘棚越发布于 12小时前
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