过去十年间，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局经历了深刻变革。从单纯雄激素剥夺治疗（ADT）到联合多西他赛化疗，再到新型雄激素受体信号通路抑制剂（ARPI）的广泛应用，临床医生的选择日益丰富。其中，阿比特龙和恩扎卢胺分别通过LATITUDE、ARCHES及ENZAMET等关键III期研究确立了在mHSPC中的一线地位；而新一代国产原研ARPI瑞维鲁胺则凭借CHART研究提供了新的循证依据。
面对多个ARPI选项，临床医生最常追问的一个问题是：瑞维鲁胺与阿比特龙、恩扎卢胺相比，差异化究竟体现在哪里？由于目前尚缺乏头对头比较研究，这一问题无法通过直接证据给出确切答案。不过，通过梳理各药物的作用机制、关键临床研究设计、入组人群特征、疗效终点及安全性谱，我们依然可以归纳出具有临床指导意义的差异化特征。
本文将结合CHART研究及其后续分析，以及LATITUDE、ARCHES/ENZAMET等关键研究数据，并参考最新系统综述与真实世界证据，从药理学特点、疗效数据、安全性特征和临床定位四个维度，系统解析瑞维鲁胺的差异化价值。
理解瑞维鲁胺与阿比特龙、恩扎卢胺的差异化，首先需要明确三者的作用机制分属不同类别。瑞维鲁胺和恩扎卢胺同属雄激素受体（AR）抑制剂，直接与AR结合并阻断雄激素信号通路；而阿比特龙则属于CYP17A1抑制剂，通过抑制雄激素合成途径发挥作用[1][5]。
这一机制差异带来了重要的临床区别。阿比特龙需要联合泼尼松使用以预防肾上腺功能不全，长期使用糖皮质激素可能带来额外的代谢负担。而瑞维鲁胺和恩扎卢胺作为AR抑制剂，无需联合糖皮质激素，在用药便利性和长期代谢安全性方面具有天然优势。
在AR抑制剂内部，瑞维鲁胺与恩扎卢胺的分子设计也存在差异。CHART研究论文明确指出，瑞维鲁胺是一种低血脑屏障穿透性的新型AR抑制剂[1]。这一药理学特征被认为可能降低中枢神经系统相关不良事件的风险——恩扎卢胺已知的癫痫风险与其较高的血脑屏障穿透性有关。虽然目前缺乏瑞维鲁胺与恩扎卢胺在癫痫发生率方面的头对头比较数据，但这一分子设计差异为临床选择提供了药理学层面的考量依据。
瑞维鲁胺的注册研究CHART是一项随机、开放标签、III期研究，在72家中心（中国、波兰、捷克、保加利亚）开展，纳入高瘤负荷mHSPC患者，按1:1随机接受ADT联合瑞维鲁胺（240mg/日）或比卡鲁胺（50mg/日）[1]。值得注意的是，CHART选择的对照组是比卡鲁胺而非安慰剂，这与ARCHES（恩扎卢胺 vs 安慰剂）和LATITUDE（阿比特龙 vs 安慰剂）的设计不同[5][6]。
这一设计差异具有双重意义。一方面，比卡鲁胺作为第一代AR抑制剂，在CHART研究开展时仍是中国临床实践中广泛使用的标准治疗，因此研究结果对中国临床实践具有直接指导价值。另一方面，比卡鲁胺的疗效弱于阿比特龙或恩扎卢胺，这意味着CHART研究中瑞维鲁胺的疗效优势幅度（HR）不能直接与LATITUDE或ARCHES中阿比特龙/恩扎卢胺的HR进行跨研究比较。
在入组人群方面，CHART研究仅纳入高瘤负荷患者（根据CHAARTED标准），而ARCHES和ENZAMET则同时纳入了高瘤负荷和低瘤负荷患者[6][7]。LATITUDE研究则采用不同的高危标准（至少满足以下两项：Gleason评分≥8、≥3处骨转移、内脏转移）[5]。这种入组标准的差异意味着各研究的疗效数据适用于不同定义的人群，临床医生在参考时应关注患者特征与研究人群的匹配度。
CHART研究预设中期分析显示，瑞维鲁胺联合ADT显著改善了影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。与比卡鲁胺联合ADT相比，瑞维鲁胺组的rPFS HR为0.44（95% CI 0.33-0.58），OS HR为0.58（95% CI 0.44-0.77）[1]。在PSA动力学方面，瑞维鲁胺组3个月时PSA90（PSA下降≥90%）率达到88.7%，显著高于比卡鲁胺组的63.1%[3]。
作为参考，LATITUDE研究中阿比特龙联合ADT在高危mHSPC中显示OS HR为0.62（95% CI 0.51-0.76）[5]。ARCHES研究中恩扎卢胺联合ADT的rPFS HR为0.39（95% CI 0.30-0.50），ENZAMET研究中恩扎卢胺的OS HR约为0.67[6][7]。需要再次强调，这些HR来自不同研究、不同对照组和不同入组人群，不能直接进行数值大小的比较。2022年发表的一项系统综述和Meta分析纳入了TITAN、ARCHES、STAMPEDE、LATITUDE和ENZAMET等研究，通过重建生存曲线进行间接比较，结果显示各ARPI在mHSPC中的疗效总体上具有可比性，但不同药物在不同疾病体积亚组中的获益程度可能存在差异[7]。
在患者报告结局（PRO）方面，CHART研究的PRO分析显示，瑞维鲁胺组在至最严重疼痛强度进展时间（25百分位数：9.2个月 vs 6.4个月，HR 0.75，95% CI 0.57-0.97，p=0.026）和至疼痛干扰进展时间方面均显著优于比卡鲁胺组[2]。上述结果提示，瑞维鲁胺在症状控制方面同样具备一定的临床价值。
安全性是ARPI选择中的重要差异化维度。CHART研究中，瑞维鲁胺组最常见的≥3级治疗相关不良事件包括高血压（8.0%）、高甘油三酯血症（7.4%）和体重增加（5.8%）[1]。值得注意的是，瑞维鲁胺组皮疹的发生率较高（任何级别约25%），但多为1-2级，3级皮疹发生率约为2.5%[1]。
阿比特龙的主要安全性关注点包括高血压、低钾血症和肝功能异常，这些与其抑制CYP17A1导致盐皮质激素前体蓄积的机制相关，需要联合泼尼松使用并定期监测电解质和肝功能[5]。恩扎卢胺则与疲劳、高血压、认知功能障碍和癫痫风险增加相关，后者与其较高的血脑屏障穿透性有关[6]。
瑞维鲁胺的低血脑屏障穿透性设计在理论上可能降低中枢神经系统相关不良事件的风险。CHART研究中癫痫的发生率极低，但需要指出的是，该研究未专门针对认知功能进行系统性评估，因此目前尚无法就瑞维鲁胺在认知安全性方面的优势得出确切结论。2025年发表的一项真实世界多中心研究（n=236）进一步验证了瑞维鲁胺联合ADT在中国高瘤负荷mHSPC患者中的安全性特征，3个月PSA90率达到88.98%，与CHART研究数据一致[4]。
瑞维鲁胺作为新一代国产原研AR抑制剂，已通过CHART研究在高瘤负荷mHSPC中积累了相应的疗效与安全性证据。与阿比特龙和恩扎卢胺相比，其差异化特征主要体现在三个层面：
第一，作用机制层面。瑞维鲁胺属于AR抑制剂，无需联合糖皮质激素，在用药便利性和长期代谢安全性方面优于阿比特龙。其低血脑屏障穿透性的分子设计在药理学层面区别于恩扎卢胺，理论上可能降低中枢神经系统相关不良事件风险，但这一优势尚需更多临床数据验证。
第二，证据层面。CHART研究以比卡鲁胺为对照，更贴近中国临床实践，为中国患者的治疗选择提供了直接证据。但这也意味着其疗效HR不能与以安慰剂为对照的ARCHES或LATITUDE研究进行直接比较。现有系统综述和Meta分析提示各ARPI在mHSPC中的疗效总体上具有可比性，但不同药物在不同疾病体积亚组中的获益可能存在差异[7]。
第三，安全性层面。瑞维鲁胺的安全性特征以高血压、高甘油三酯血症和皮疹为主，与阿比特龙（需关注电解质和肝功能）和恩扎卢胺（需关注中枢神经系统事件）的安全性谱有所不同，为个体化治疗选择提供了依据。
总体而言，目前尚缺乏瑞维鲁胺与阿比特龙或恩扎卢胺的头对头比较研究，上述差异化分析主要基于各药物独立研究数据的审慎解读和药理学特征的合理推断。从临床实践角度看，在制定mHSPC一线治疗方案时，应综合权衡患者的疾病特征（高瘤负荷/低瘤负荷、高危/低危）、合并症情况（心血管疾病、肝功能、癫痫风险）、用药便利性（是否需要联合糖皮质激素）以及药物可及性与经济因素，从而做出个体化决策。未来，头对头比较研究或更大样本的真实世界数据将有助于进一步明确瑞维鲁胺在mHSPC治疗格局中的定位。
参考文献
[1] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[2] Wang H, Jiang S, Luo H, et al. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized, phase 3 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):351.
[3] Bian X, Gu W, Zhang X, et al. Correlation of PSA and survival in metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide plus ADT in the CHART trial. Med. 2025;6(2):100520.
[4] Peng S, Zhang R, Zou Z, et al. Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Front Oncol. 2025;15:1657772.
[5] Rodríguez Antolín A, Romero Otero J, Duarte Ojeda J, et al. [Maximal androgen deprivation with abiraterone acetate in hormone sensitive prostate cancer.] Arch Esp Urol. 2018;71(3):267-275.
[6] Kinsey EN, Zhang T, Armstrong AJ. Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: A Review of the Current Treatment Landscape. Cancer J. 2020;26(1):64-75.
[7] Fallara G, Robesti D, Nocera L, et al. Chemotherapy and advanced androgen blockage, alone or combined, for metastatic hormone-sensitive prostate cancer a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2022;110:102441.
黄懿发布于 12小时前
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