赵静宜 副主任医师

郑州大学第一附属医院

作者导语

ROS1基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中明确的驱动基因变异，发生率约1%-2%。虽然占比不高，但考虑到肺癌庞大的全球发病基数，这部分患者的临床需求依然迫切。自克唑替尼获批以来，ROS1靶向治疗取得了长足进步，但耐药问题始终是横亘在长期生存获益面前的核心瓶颈。无论是原发性耐药还是获得性耐药，最终都会让患者面临后续治疗选择匮乏的困境。

近年来，恩曲替尼、洛拉替尼、瑞普替尼、他雷替尼等新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相继问世。它们凭借更强的靶点亲和力、更广的耐药突变覆盖范围以及更优的中枢神经系统（CNS）穿透能力，正逐步重塑现有的治疗格局。与此同时，学界对耐药机制的认知也在不断深入——从靶内突变到旁路激活的解析，为后续治疗策略的制定提供了关键依据。

本文将系统梳理ROS1融合阳性NSCLC靶向药物的迭代历程，剖析耐药机制的最新认知，并探讨当前临床实践中的核心挑战与未来方向。

从克唑替尼到新一代TKI：迭代的核心逻辑

ROS1融合阳性NSCLC的靶向治疗起步于克唑替尼。PROFILE 1001研究确立了其一线治疗地位，客观缓解率（ORR）约72%，中位无进展生存期（mPFS）达19.3个月[1]。不过，克唑替尼的CNS穿透能力较差，颅内疗效受限，且多数患者在1-2年内会因获得性耐药而出现疾病进展。

作为第二代ROS1/NTRK/ALK多靶点TKI，恩曲替尼在设计之初便着重强化了CNS穿透能力。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项研究的整合分析显示，恩曲替尼在ROS1 TKI初治患者中的ORR达77%，mPFS为19.0个月；对于基线伴有CNS转移的患者，颅内ORR达到55%[2]。基于这些数据，恩曲替尼成为继克唑替尼之后的重要一线选择。

值得注意的是，真正推动药物迭代的核心驱动力并非单纯的一线疗效提升，而是克服耐药突变的能力，尤其是针对G2032R溶剂前沿突变。由于克唑替尼和恩曲替尼均对G2032R无效，而该突变恰恰是ROS1靶向治疗中最常见的获得性耐药机制之一，因此研发能够攻克这一突变的药物显得尤为关键。

G2032R：绕不开的耐药核心

ROS1的获得性耐药机制大致分为两类：靶内突变（on-target）和旁路激活（off-target）。其中，G2032R是最常见的靶内耐药突变，在接受克唑替尼治疗后进展的患者中约占30%-40%[3]。该突变位于激酶结构域的溶剂前沿区域，其产生的空间位阻效应会直接干扰I型TKI与ATP结合口袋的结合。

新一代ROS1 TKI的研发在很大程度上正是围绕G2032R展开的。瑞普替尼作为新一代大环TKI，在TRIDENT-1研究中展现出令人瞩目的活性：TKI初治患者的ORR达79%，mPFS达35.7个月；既往接受过一种TKI且未接受过化疗的患者ORR为38%，mPFS为9.0个月[4]。更为重要的是，瑞普替尼对G2032R突变具有明确的临床前和临床活性，这在ROS1靶向治疗中具有里程碑意义。

他雷替尼同样在G2032R的覆盖方面表现突出。TRUST-II研究数据显示，他雷替尼在TKI初治患者中的ORR达91%，颅内ORR为88%；在克唑替尼经治患者中，ORR为52%，颅内ORR为73%[5]。其对G2032R的抑制活性也已在临床前模型中得到验证。

CNS疗效：从“短板”到“必答题”

ROS1融合阳性NSCLC患者发生CNS转移的比例较高，约20%-40%的患者在初诊时即存在CNS转移，且随着病程延长，CNS复发风险会持续累积。克唑替尼因受P-糖蛋白外排作用影响导致CNS浓度不足，颅内疗效受限，这一“短板”自然成为后续药物研发的重点突破口。

改善CNS穿透性是恩曲替尼的设计初衷之一。在前述整合分析中，恩曲替尼用于基线伴CNS转移患者时，颅内ORR达55%，中位颅内缓解持续时间达12.9个月[2]。瑞普替尼在TRIDENT-1研究中，TKI初治伴CNS转移患者的颅内ORR高达89%[4]。他雷替尼在TRUST-II研究中也报告了88%的颅内ORR[5]。

上述数据提示，新一代ROS1 TKI已将CNS疗效从“锦上添花”转变为“必备属性”。从临床实践角度看，在选择一线ROS1 TKI时，CNS穿透性已不再是可选项，而是必须纳入决策的核心参数。

耐药后的治疗策略：从序贯到精准

尽管新一代TKI显著延长了PFS，但耐药仍难以完全避免。目前，耐药后的治疗策略正逐渐从经验性序贯向基于耐药机制的精准选择演进。

针对G2032R突变，瑞普替尼和他雷替尼均保留了部分活性。然而，其他耐药突变如D2033N、L2026M、S1986Y/F等对不同TKI的敏感性存在差异，这进一步凸显了耐药后再次活检和基因检测的重要性。液体活检（ctDNA）在ROS1耐药突变检测中的应用价值正在被积极探索，但其灵敏度仍有待提高。

在旁路激活方面，RAS-MAPK通路激活、PIK3CA突变、KIT扩增等均有报道[3]。理论上，联合旁路抑制剂可能是克服此类耐药的潜在策略，但目前尚缺乏前瞻性临床研究证据的支持。

此外，化疗（尤其是培美曲塞为基础的方案）在TKI耐药后仍占有重要地位。相比之下，免疫治疗在ROS1融合阳性NSCLC中的疗效较为有限。回顾性研究显示，免疫检查点抑制剂单药活性较低，这可能与该类患者肿瘤突变负荷（TMB）偏低有关。

总结

过去十年间，ROS1融合阳性NSCLC的靶向治疗经历了从单一选择到多元迭代的深刻转变。新一代TKI凭借更强的靶点覆盖、更优的CNS穿透性和更长的PFS，正在重塑一线治疗格局。特别是瑞普替尼和他雷替尼等药物对G2032R耐药突变的覆盖能力，标志着ROS1靶向治疗迈入了“耐药可管理”的新阶段。

然而，现有证据仍存在明确局限。首先，新一代TKI的PFS数据虽令人鼓舞，但OS数据尚不成熟，长期生存获益有待进一步验证。其次，不同TKI之间缺乏头对头比较研究，临床用药选择更多依赖于间接比较和药物可及性。第三，耐药后的精准治疗策略仍处于探索阶段，基于液体活检的实时耐药监测及联合治疗方案的循证依据尚不充分。

对于当前的临床实践，更合理的策略或许是：一线优选CNS穿透性良好的新一代TKI；耐药后尽可能通过组织或液体活检明确耐药机制，以指导后续治疗；在靶向药物序贯过程中，充分考量不同药物对耐药突变的覆盖谱差异。展望未来，基于耐药机制的精准序贯策略、新型联合治疗方案以及更灵敏的耐药监测手段，将是推动ROS1融合阳性NSCLC治疗持续发展的关键方向。

参考文献

[1] Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(21):1963-1971.

[2] Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):261-270.

[3] Gainor JF, Tseng D, Yoda S, et al. Patterns of metastatic spread and mechanisms of resistance to crizotinib in ROS1-positive non-small-cell lung cancer. JCO Precis Oncol. 2017;1:1-13.

[4] Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. Repotrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2024;390(2):118-131.

[5] Pérol M, Yang N, Choi CM, et al. Taletrectinib in ROS1-positive non-small-cell lung cancer: TRUST-II study. Presented at: ESMO Congress 2024; Abstract LBA54.