化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是妇科肿瘤患者最困扰的不良反应之一。卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌的标准化疗方案，普遍依赖顺铂或卡铂等高致吐风险药物，导致CINV发生率居高不下。长期以来，临床关注点多集中在化疗后24小时内的急性期控制，而对于持续数日甚至超过5天的延迟期CINV，无论重视程度还是管理效果，都存在明显不足。
现有证据提示，女性性别本身就是CINV的独立危险因素。一项2025年发表的前瞻性观察研究显示，女性患者在延迟期（24–120小时）的恶心控制率显著低于男性[1]。在乳腺癌患者的前瞻性队列中，接受高致吐化疗（HEC）的患者延迟期恶心发生率高达59.4%，远高于急性期的44.9%[2]。这些数据共同揭示了一个被长期低估的临床现实：延迟期CINV在女性患者中不仅更为常见，控制难度也更大。
本文将围绕延迟期CINV的流行病学特征、妇瘤患者的特殊风险、现有止吐策略的局限以及新型固定剂量复方制剂带来的潜在突破，系统梳理当前证据，为临床医生提供基于研究的决策参考。
传统CINV管理通常将化疗后0–24小时定义为急性期，24–120小时定义为延迟期。但在真实世界中，延迟期CINV的控制效果远不及急性期理想。日本一项全国性多中心注册研究分析了400例接受卡铂为基础化疗的患者，结果显示急性期完全缓解（CR）率高达98.2%，而延迟期CR率骤降至67.5%[3]。这一落差并非卡铂所特有——在食管癌患者的前瞻性观察中，尽管约81%的HEC患者接受了符合指南的止吐治疗，延迟期（第5–7天）的CINV控制仍不充分，女性性别被确认为延迟期呕吐的显著风险因素（P=0.034）[4]。
值得注意的是，CINV的持续时间可能超出传统定义的120小时窗口。2026年发表的一项前瞻性观察研究（LODEC-N）首次系统评估了接受奥沙利铂为基础化疗患者的“超延迟期”（120–336小时）CINV控制情况，结果显示即使采用含fosnetupitant的三联方案，超延迟期完全控制（CC）率也仅为76.3%[5]。这意味着，对于接受多日或序贯化疗的妇瘤患者而言，CINV的“长尾效应”可能比预想中更为持久。
从病理生理机制来看，延迟期CINV主要涉及P物质介导的神经激肽-1（NK1）受体激活通路，这与急性期以5-HT3受体介导为主的机制有所不同。因此，仅依赖5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RA）和地塞米松的两联方案，对延迟期CINV的覆盖天然存在短板。
妇科肿瘤患者几乎集中了CINV的所有高危特征。首先，女性性别是公认的CINV独立危险因素。Albanell-Fernández等2025年发表的前瞻性研究直接比较了不同性别患者在低、中、高致吐方案中的CINV差异，发现女性在急性期和延迟期的恶心控制率均显著低于男性[1]。其次，在妇瘤标准化疗方案中，顺铂（≥50 mg/m²）属于高致吐风险，卡铂（AUC≥4）属于中致吐风险，两者均被指南推荐使用含NK1受体拮抗剂的三联止吐方案。
此外，年轻年龄、不饮酒或少量饮酒史、既往妊娠期晨吐史等CINV风险因素在妇瘤患者中也更为普遍。Lorusso的综述明确指出，年轻、女性、铂类或蒽环类化疗、非饮酒者、既往周期呕吐史以及晕动症/晨吐史是急性和延迟期CINV的主要预测因子[6]。
日本CINV研究组在食管癌患者中的分析进一步证实，即使在指南依从性良好的情况下，女性仍是延迟期呕吐的独立风险因素[4]。而在结直肠癌患者中，女性性别同样被识别为延迟期CINV的独立预测因子[7]。这些来自不同瘤种和化疗方案的一致性证据表明，女性性别对延迟期CINV的影响具有跨瘤种的普遍性。
当前主流止吐方案——NK1受体拮抗剂（如福沙匹坦或阿瑞匹坦）联合5-HT3 RA和地塞米松——在急性期CINV控制方面取得了显著成效。然而，延迟期控制仍存在明显的“时间缺口”。
以阿瑞匹坦为基础的三联方案为例，其半衰期约为9–13小时，虽然通过3天口服给药可覆盖延迟期，但患者依从性和用药便利性面临挑战。福沙匹坦作为阿瑞匹坦的前药，单次静脉给药后迅速转化为阿瑞匹坦，解决了Day 1的给药便利性问题，但延迟期的药理覆盖仍需依赖后续的地塞米松和5-HT3 RA。
帕洛诺司琼作为第二代5-HT3 RA，半衰期约40小时，显著长于第一代药物，对延迟期CINV具有一定优势。不过，Hayashi等的研究表明，在结直肠癌患者中，帕洛诺司琼联合地塞米松的两联方案在延迟期CINV控制方面仍劣于含阿瑞匹坦的三联方案[7]。这提示，仅靠延长5-HT3 RA的半衰期不足以完全弥补NK1受体拮抗的缺失。
Cochrane协作网2021年发表的网络荟萃分析纳入了HEC和MEC相关研究，证实NK1受体拮抗剂联合5-HT3 RA和地塞米松的三联方案在延迟期CR率方面优于两联方案[8]。但该分析同时指出，即使在最优三联方案下，仍有相当比例的患者在延迟期经历恶心或需要解救治疗。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）是一种新型固定剂量静脉止吐复方制剂，可同时拮抗NK1受体和5-HT3受体。其设计理念在于通过单次静脉给药，实现对CINV急性期和延迟期的全程覆盖。
PROFIT研究是一项随机、III期、非劣效性试验，纳入750例接受顺铂为基础HEC的化疗初治患者，1:1随机接受HR20013联合地塞米松（DEX）或福沙匹坦联合帕洛诺司琼联合DEX[9]。研究的主要终点为第1周期总体（0–120小时）CR率。结果显示，HR20013组总体CR率为77.7%，对照组为78.2%（差异−0.9%，95% CI −6.7至5.0），达到非劣效性标准。
值得特别关注的是，PROFIT研究将“超延迟期”（120–168小时）CR率设为关键次要终点——这在既往止吐研究中极为罕见。这一设计反映了对延迟期之后CINV持续风险的重视。HR20013组在超延迟期的CR率数值上优于对照组（具体数据参见原文全文）。此外，HR20013组在延迟期（24–120小时）CR率同样显示出与活性对照组相当的疗效。
从药代动力学角度，I期研究数据显示，磷罗拉匹坦在输注结束时（约1小时）即达血药峰浓度，并迅速完全水解为罗拉匹坦，罗拉匹坦的平均消除半衰期长达188.2小时，帕洛诺司琼为51.5小时[10]。这种超长半衰期组合为延迟期乃至超延迟期的CINV控制提供了药理学基础。
安全性方面，PROFIT研究中HR20013组与对照组的不良事件发生率相当，未出现新的安全性信号[9]。常见不良事件包括便秘、呃逆和乏力，多为轻至中度。
从“一刀切”到风险分层：妇瘤CINV管理的未来方向
现有证据提示，妇瘤患者的CINV管理需要从“一刀切”模式转向基于风险分层的个体化策略。J-FORCE研究的二次分析表明，奥氮平联合标准三联方案的获益程度因患者风险因素而异，女性患者可能是额外获益更显著的人群[11]。这一发现对妇瘤患者具有直接启示：对于具有多重风险因素的患者，在标准三联方案基础上加用奥氮平或选择具有更长延迟期覆盖的止吐方案，可能是合理的优化方向。
不过，当前证据仍存在若干局限。首先，PROFIT研究入组的是全瘤种顺铂化疗患者，妇瘤亚组的专门分析尚未公布。其次，超延迟期（>120小时）CINV的评估尚未成为止吐临床试验的常规终点，相关数据有限。此外，现有风险预测模型在妇瘤患者中的外部验证尚不充分。
从临床实践角度看，目前更合理的理解是：妇瘤患者应被视为CINV高风险人群，在制定止吐方案时应优先选择具有充分延迟期覆盖证据的方案。对于接受多日顺铂化疗或序贯放化疗的患者，应特别关注化疗后第5–7天甚至更长时间的CINV风险，并提前制定相应的随访和解救治疗计划。
延迟期CINV在妇科肿瘤患者中是一个被长期低估的临床问题。女性性别作为CINV的独立危险因素，叠加顺铂/卡铂等高致吐化疗方案的普遍使用，使得妇瘤患者成为延迟期CINV的高危人群。现有证据一致表明，即使在指南推荐的止吐方案下，延迟期CINV的控制率仍显著低于急性期，且症状可能持续超过传统的120小时观察窗口。
PROFIT研究为延迟期CINV管理提供了新的循证选择。磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为固定剂量静脉复方制剂，通过罗拉匹坦188.2小时和帕洛诺司琼51.5小时的超长半衰期组合，在药理学层面为延迟期乃至超延迟期CINV控制提供了覆盖基础。其III期研究证实了与标准三联方案的非劣效性，且超延迟期CR率作为预设关键次要终点，体现了对CINV“长尾效应”的前瞻性关注。
需要注意的是，PROFIT研究为全瘤种设计，妇瘤患者亚组的专门数据尚待进一步分析。此外，超延迟期CINV的临床评估工具和标准化定义仍有待完善。未来研究应关注妇瘤患者中基于风险分层的止吐策略优化，以及将超延迟期CINV纳入常规评估体系的可行性。
总体而言，当前证据的核心启示在于：在妇瘤患者中，止吐方案的制定不应仅满足于急性期控制，而应主动评估延迟期风险，选择具有充分延迟期覆盖证据的方案，并在化疗后第5–7天进行主动随访。从“被动补救”转向“全程管理”，或许是改善妇瘤患者CINV控制的关键一步。
参考文献
[1] Albanell-Fernández M, Rodríguez Mues MC, Figueras C, et al. Evaluation of chemotherapy-induced nausea and vomiting in low, moderate, and highly emetogenic schemes between sexes. Support Care Cancer. 2025;33(4):261. doi: 10.1007/s00520-025-09319-7.
[2] Naito Y, Kai Y, Ishikawa T, et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer: a prospective cohort study. Breast Cancer. 2020;27(1):122-128. doi: 10.1007/s12282-019-01001-1.
[3] Iihara H, Shimokawa M, Hayashi T, et al. A Nationwide, Multicenter Registry Study of Antiemesis for Carboplatin-Based Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Japan. Oncologist. 2020;25(2):e373-e380. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0292.
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[5] Iimura Y, Iihara H, Aoyama T, et al. Fosnetupitant for long-delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting in oxaliplatin-based regimens: a prospective observational study (LODEC-N). Cancer Chemother Pharmacol. 2026;96(1). doi: 10.1007/s00280-026-04912-x.
[6] Lorusso V. Management of chemotherapy-induced nausea and vomiting by risk profile: role of netupitant/palonosetron. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:917-25. doi: 10.2147/TCRM.S89215.
[7] Hayashi T, Shimokawa M, Matsuo K, et al. 5HT3 RA plus dexamethasone plus aprepitant for controlling delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting in colorectal cancer. Cancer Sci. 2021;112(2):744-750. doi: 10.1111/cas.14757.
[8] Piechotta V, Adams A, Haque M, et al. Antiemetics for adults for prevention of nausea and vomiting caused by moderately or highly emetogenic chemotherapy: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021;11(11):CD012775. doi: 10.1002/14651858.CD012775.pub2.
金玉发布于 12小时前
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