在抗肿瘤治疗过程中，骨髓抑制始终是临床面临的核心挑战之一。无论是传统化疗、放疗还是新型靶向药物，在杀伤肿瘤细胞的同时往往不可避免地损伤造血系统，引发中性粒细胞减少、血小板减少及贫血。这些不良反应一旦加重，不仅可能诱发感染或出血等致命并发症，还常常迫使治疗方案减量甚至中断。因此，如何在保障抗肿瘤疗效的前提下妥善管理骨髓抑制，已成为肿瘤支持治疗领域亟待解决的关键问题。
近年来，随着对造血调控机制认识的不断深入，骨髓抑制的管理理念正逐步由被动补救转向主动预防。从以重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）为代表的中性粒细胞减少干预，到以血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）为核心的血小板减少症治疗，一个覆盖多谱系、多机制的综合支撑体系已初具雏形。例如，硫培非格司亭等长效G-CSF制剂显著降低了发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生风险，而海曲泊帕等TPO-RA类药物则为化疗所致血小板减少症（CIT）带来了新的治疗选择。
本文将围绕从G-CSF到TPO-RA的骨髓抑制支撑体系展开梳理，结合关键临床研究证据，探讨不同干预策略的作用机制与临床定位，以期为临床医生制定个体化管理方案提供参考。
骨髓抑制是抗肿瘤治疗中最常见的剂量限制性毒性反应。化疗药物通过作用于快速增殖的骨髓造血干/祖细胞，导致外周血中性粒细胞、血小板和红细胞计数下降。尽管不同化疗方案对各谱系的抑制程度和恢复时间存在差异，但均构成了威胁患者治疗连续性与安全性的核心问题。
中性粒细胞减少是化疗后最突出的骨髓抑制表现。当严重中性粒细胞减少（ANC<0.5×10⁹/L）合并发热时，即构成发热性中性粒细胞减少症（FN），属于肿瘤内科急症。FN不仅增加败血症和感染性休克的风险，还常导致化疗延迟或剂量下调，进而影响整体抗肿瘤疗效。研究显示，FN的总体死亡率可达5%-10%，在高龄及合并症患者中更高[1]。
化疗所致血小板减少症（CIT）同样不容忽视。血小板水平下降会显著增加出血风险，严重时（PLT<10×10⁹/L）甚至可引发自发性颅内出血等致命事件。此外，CIT也是造成化疗减量和延迟的重要原因。值得注意的是，与中性粒细胞减少相比，CIT长期以来缺乏高效便捷的治疗手段。血小板输注虽能快速提升计数，但受限于输注无效、过敏反应及血源紧张等问题[2]。
从病理生理角度看，化疗诱导的骨髓抑制涉及造血干细胞直接损伤、骨髓微环境破坏及造血生长因子调控失衡等多重机制。这种复杂性意味着单一靶点的干预难以全面满足临床需求，构建多靶点、多谱系的支撑体系已成为必然趋势。
G-CSF是调控中性粒细胞增殖、分化和功能成熟的关键造血生长因子。重组人G-CSF的问世被视为肿瘤支持治疗的重要里程碑，其通过刺激骨髓粒系祖细胞增殖分化来加速中性粒细胞恢复，从而降低FN发生风险。
多项大型随机对照研究和荟萃分析已证实，预防性使用G-CSF可显著降低FN发生率。一项纳入3493例患者的荟萃分析显示，预防性G-CSF使FN风险降低约50%（RR 0.54，95%CI 0.43-0.67），并减少了感染相关死亡和早期死亡风险[3]。
长效G-CSF制剂的开发进一步优化了临床管理流程。硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）作为新一代长效G-CSF，通过聚乙二醇化修饰延长了半衰期，实现了每个化疗周期仅需一次给药。关键性III期临床研究显示，硫培非格司亭在乳腺癌患者中预防FN的疗效非劣效于短效G-CSF每日给药方案，且给药便利性显著提升[1]。
在实际应用中，G-CSF的使用需遵循风险分层原则。根据FN发生风险的高低，化疗方案可分为高风险（FN发生率>20%）、中风险（10%-20%）和低风险（<10%）三类。对于高风险方案，指南推荐常规预防性使用G-CSF；对于中风险方案，则需综合评估患者年龄、合并症及既往治疗史等个体因素后再行决定[3]。
血小板生成素（TPO）是调控巨核细胞增殖、分化和血小板生成的核心因子。TPO受体激动剂（TPO-RA）通过激活TPO受体信号通路促进巨核细胞成熟与血小板释放，为CIT提供了机制驱动的治疗思路。
海曲泊帕（hetrombopag）是我国自主研发的新一代口服非肽类TPO-RA。该药选择性作用于TPO受体跨膜区，不与内源性TPO竞争结合位点，从而产生协同促血小板生成效应。关键临床研究显示，在实体瘤CIT患者中，海曲泊帕可有效提升血小板计数并减少输注需求，同时口服给药方式也显著提高了患者的治疗依从性[2]。
与重组人TPO（rhTPO）和重组人白介素-11（rhIL-11）相比，TPO-RA类药物展现出独特优势。rhTPO需皮下注射给药，长期使用可能诱发中和抗体；rhIL-11虽可口服，但水钠潴留、心律失常等不良反应限制了其临床应用。海曲泊帕作为口服TPO-RA，在疗效、安全性和便利性之间取得了较好平衡[2]。
不过需要指出的是，TPO-RA在CIT中的应用仍处于临床探索与证据积累阶段。目前国内外指南对其推荐级别和证据等级尚存差异，临床实践中需结合血小板减少严重程度、出血风险、化疗方案强度及预期疗程等因素进行个体化决策。
现代肿瘤支持治疗已从单一细胞因子补充，逐步演变为多维度、全周期的综合管理体系。这一体系主要涵盖风险预测、分层预防、早期干预和动态监测四个核心环节。
在风险预测层面，除化疗方案本身的骨髓毒性外，患者年龄、营养状态、骨髓储备功能、既往放化疗史及合并用药等因素均需纳入考量。尤其是接受多周期化疗或既往出现过严重骨髓抑制的患者，后续周期的预防性干预显得尤为重要。
在分层预防层面，G-CSF用于FN预防的循证基础最为坚实，已成为高风险化疗方案的标准支持手段。针对CIT的预防，TPO-RA的相关研究正在积极推进，初步证据提示在高风险人群中预防性使用TPO-RA有助于降低严重血小板减少的发生率[2]。
在早期干预层面，一旦出现骨髓抑制征象，及时启动相应的造血生长因子治疗是避免严重并发症的关键。G-CSF治疗性使用可缩短中性粒细胞减少的持续时间，而TPO-RA或rhTPO则能加速血小板恢复，减少出血事件。
在动态监测层面，化疗周期内规律监测血常规变化，有助于及时调整支持治疗方案。对于多谱系骨髓抑制患者，G-CSF与TPO-RA联合应用的策略值得进一步探索，但同时需密切关注潜在的安全性问题。
尽管G-CSF和TPO-RA已为骨髓抑制管理提供了重要工具，但该领域仍面临诸多尚未满足的临床需求。
首先，精准的骨髓抑制风险预测模型仍有待建立。当前的风险分层主要依赖化疗方案类型和有限的临床因素，未来若能结合基因组学、药物代谢组学等多维度生物标志物，有望实现更精细的个体化评估。
其次，新型造血生长因子与联合治疗策略的探索仍在持续。长效TPO-RA、双靶点激动剂及细胞治疗等创新手段，可能进一步优化现有的管理格局。
第三，免疫治疗时代骨髓抑制的特殊性值得关注。免疫检查点抑制剂相关的血液学毒性机制与传统化疗有所不同，其管理策略仍需针对性的临床研究加以明确。
最后，真实世界中骨髓抑制管理的规范化与同质化水平有待提升。不同地区、不同级别医院在支持治疗的可及性和规范性方面仍存在差距，推动指南落地与质量控制是提高整体管理能力的重要方向。
肿瘤治疗相关骨髓抑制的管理已由单一G-CSF时代，发展为覆盖中性粒细胞与血小板两大谱系的综合支撑体系。G-CSF作为FN预防的基石，其临床价值已通过大量高质量研究得到充分验证，硫培非格司亭等长效制剂的应用进一步提升了治疗便利性与依从性。与此同时，海曲泊帕等TPO-RA类药物的出现，为CIT提供了机制驱动的口服新选择，在一定程度上填补了该领域长期存在的治疗空白。
然而也应清醒认识到，当前骨髓抑制管理仍存在证据缺口。TPO-RA在CIT中的最佳使用时机、目标人群筛选、长期安全性及成本效益等关键问题，尚需更多前瞻性研究予以解答；G-CSF与TPO-RA联合使用的获益-风险平衡也有待进一步评估。现有证据提示，基于风险分层的个体化管理策略仍是当前较为合理的临床实践路径。
对于临床医生而言，构建骨髓抑制支撑体系的核心在于准确评估每位患者的个体风险，合理选择预防或治疗性干预措施，并在抗肿瘤疗效与支持治疗之间寻求最佳平衡。未来，随着精准医学理念的深入与新型药物的研发，骨髓抑制管理有望迈向更加精准化、个体化的新阶段。
参考文献
[1] Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol. 2007;25(21):3158-3167.
[2] Kuter DJ. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists. Int J Hematol. 2013;98(1):10-23.
[3] Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al. Recommendations for the use of WBC growth factors: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2015;33(28):3199-3212.
崔庆丽发布于 12小时前
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