乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。得益于早期筛查的普及与综合治疗手段的进步，乳腺癌幸存者群体正持续扩大。然而，完成初始根治性治疗后，仍有20%~30%的早期乳腺癌患者最终会经历复发或远处转移[1]。在这一背景下，如何科学、有效地开展术后随访监测，成为肿瘤科医生和患者共同关注的核心问题。
在日常临床实践中，许多医生习惯在随访时开具CA15-3、CEA等血清肿瘤标志物检测。部分患者也将其视为“安全信号”——指标正常便安心，一旦升高则陷入恐慌。然而，这一看似顺理成章的做法，却与国际主流指南的推荐方向相悖。美国临床肿瘤学会（ASCO）早在多年前就明确建议：乳腺癌术后随访中不应常规检测肿瘤标志物[2]。GIVIO试验和Rosselli Del Turco试验这两大经典随机对照研究，更是为上述推荐提供了坚实的循证基础[3][4]。
本文将围绕现有最佳证据，系统梳理肿瘤标志物在乳腺癌随访中的实际价值、指南推荐背后的逻辑、临床过度使用的现状，以及新型生物标志物可能带来的改变，帮助临床医生在“查与不查”之间做出更理性的判断。
指南一致不推荐：常规肿瘤标志物检测缺乏生存获益证据
ASCO于2013年发布的乳腺癌随访和管理临床实践指南更新明确指出，乳腺癌术后随访的推荐项目仅限于：定期病史采集、体格检查和乳腺X线摄影（钼靶）。指南特别强调，不推荐常规进行全血细胞计数、生化检查、胸部X线、骨扫描、肝脏超声、CT、FDG-PET/CT以及包括CA15-3和CEA在内的肿瘤标志物检测[2]。
这一推荐并非基于专家共识的权宜之计，而是建立在严格的系统评价基础之上。ASCO更新委员会检索了2006年至2012年间发表的文献，最终纳入14篇符合标准的新出版物，包括9篇系统评价（其中3篇含Meta分析）和5项随机对照试验。经过全面审查，委员会认为现有证据不支持对2006版推荐进行任何修订[2]。
值得注意的是，Merkow等对北美和欧洲主要癌症指南的横断面分析发现，在乳腺癌监测领域，不同指南关于肿瘤标志物的推荐存在不一致性，部分指南甚至未给出明确推荐[5]。这种模糊性可能导致临床实践中的过度使用。该研究将监测推荐分为五类，发现许多指南在肿瘤标志物这一项目上属于“已提及但无明确推荐”或“推荐反对监测”，反映出指南制定者在这一问题上证据把握的谨慎态度[5]。
要理解指南为何对肿瘤标志物持否定态度，必须回到两项发表于1994年《JAMA》的里程碑式随机对照试验。
GIVIO试验在意大利26家综合医院开展，共纳入1320例年龄小于70岁、I~III期单侧原发性乳腺癌患者。患者被随机分配至强化监测组（n=655）或对照组（n=665）。强化监测组接受预设间隔的医师访视、骨扫描、肝脏超声、胸部X线和实验室检查；对照组仅接受相同频率的医师访视，但仅在临床需要时进行检查。两组均接受年度钼靶检查以检测对侧乳腺癌。中位随访71个月时，两组总生存率无显著差异——强化组死亡132例（20%），对照组死亡122例（18%）[3]。
Rosselli Del Turco试验同样在意大利开展，纳入1243例接受手术治疗的浸润性乳腺癌患者，随机分配至强化随访组或临床随访组。强化组除体格检查和钼靶外，每6个月额外接受胸部X线和骨扫描。5年生存率分析显示，两组之间同样无显著差异。尽管强化组检出了更多的孤立性胸腔内和骨转移灶，但这种“提前发现”并未转化为生存获益[4]。
这两项试验共同揭示了一个关键问题：提前发现无症状转移并不等于改善患者预后。这一现象背后涉及“领先时间偏倚”（lead-time bias）——即通过更密集的监测手段提前诊断复发，表面上延长了“诊断后生存时间”，但实际上并未改变疾病自然史和最终死亡时间。对于大多数乳腺癌复发患者而言，一旦出现远处转移，现有治疗手段尚无法实现根治，提前数月的诊断难以实质性改变生存结局。
CA15-3和CEA的真实表现：敏感性有限，假阳性不容忽视
尽管指南不推荐，但CA15-3和CEA在临床中的使用仍然广泛。那么，这些标志物的实际诊断性能究竟如何？
Corso等回顾性分析了561例因肿瘤标志物升高而接受FDG-PET/CT检查的乳腺癌术后患者。结果显示，在未检测到远处转移的患者中，CA15-3的中位值为35.0 U/mL（IQR 29.543.0），而在检测到转移的患者中，CA15-3中位值升至58.9 U/mL（IQR 40.0108.0）（P<0.001）。CEA的中位值在无转移组为6.6 U/mL（IQR 4.410.0），转移组为12.4 U/mL（IQR 6.930.0）（P<0.001）。CA15-3和CEA处于上四分位数（Q3和Q4）水平时，与远处转移的存在显著相关[1]。
然而，该研究也揭示了肿瘤标志物的明显局限性。即使在标志物升高的患者中，仍有相当比例最终被证实并无远处转移。CA15-3和CEA的升高可能源于良性乳腺疾病、肝脏疾病、炎症状态等多种非恶性原因。此外，该研究明确指出，CA15-3和CEA检测转移的敏感性仅为60%~80%[1]，意味着约20%~40%的复发患者可能被漏诊。
近期一篇关于乳腺癌复发监测新型生物标志物的叙述性综述进一步指出，传统血清标志物CA15-3和CEA缺乏足够的敏感性和特异性来检测微小残留病灶[6]。相比之下，循环肿瘤DNA（ctDNA）通过微滴数字PCR和二代测序技术，可在等位基因频率低于0.1%的水平上检出分子复发，中位提前影像学进展10~12个月[6]。这提示未来监测范式可能发生根本性转变，但目前ctDNA等新型标志物仍处于研究阶段，尚未进入常规临床实践。
尽管证据和指南均不支持，肿瘤标志物在乳腺癌随访中的过度使用仍是一个普遍现象。
Risendal等在一项针对298例长期乳腺癌幸存者（诊断后约6年）的横断面研究中发现，由肿瘤科医生常规随访的患者，接受ASCO不推荐的监测检查的比例显著高于由初级保健医生随访的患者。具体而言，肿瘤科医生随访组接受肿瘤标志物检测的比值比（OR）为3.0（95%CI 1.55.8），接受其他非推荐血液检查的OR为2.0（95%CI 1.13.5）[7]。这一发现提示，专科医生可能出于“更谨慎”的考量而倾向于开具更多检查，但这种做法并未给患者带来生存获益。
Sheng等在一项随机对照试验中评估了癌症幸存者照护计划（SCP）对监测过度使用的潜在限制作用。在316例患者（其中乳腺癌137例）中，18个月的随访期间共识别出140项潜在过度使用的检查。研究将“过度使用”定义为：未包含在SCP中且被指南预先列入“不推荐监测”清单的检查[8]。这一研究从另一个角度证实，即使在有明确指南指导的情况下，非推荐的监测检查仍然相当常见。
这些数据共同指向一个现实困境：指南的“不推荐”与临床的“仍在做”之间存在显著落差。造成这一落差的原因可能包括：医生对指南证据的不熟悉、对漏诊风险的担忧、患者对“查血看指标”的心理依赖，以及医疗体系中的惯性驱动。
综合现有证据，对于完成根治性治疗的早期乳腺癌患者，合理的随访策略应聚焦于以下核心要素：
第一，病史和体格检查是基石。 ASCO推荐前3年每36个月进行一次体格检查，第45年每6~12个月一次，此后每年一次[2]。详细的病史采集（包括新发症状的主动询问）和有针对性的体格检查，是发现局部复发和对侧乳腺癌最经济、最有效的手段。
第二，乳腺X线摄影是唯一被推荐的常规影像学检查。 对于接受保乳手术的患者，首次术后钼靶应在放疗完成后6~12个月进行；对于接受全乳切除的患者，对侧乳腺每年一次钼靶是标准推荐[2]。
第三，肿瘤标志物不应作为常规监测手段。 现有证据不支持CA15-3、CEA等标志物在无症状患者中的常规检测。当患者出现可疑症状或体征时，应直接进行针对性影像学检查（如CT、骨扫描或FDG-PET/CT），而非依赖肿瘤标志物作为筛查工具。
第四，关注患者教育和心理需求。 部分患者对“查血”有强烈的心理依赖，认为标志物正常即代表“安全”。临床医生应向患者充分解释肿瘤标志物的局限性，帮助其建立基于症状警觉和定期影像学的科学随访观念，而非将焦虑寄托于单一的血液指标。
本文系统梳理了乳腺癌术后随访中肿瘤标志物检测的循证依据。核心结论是：现有最佳证据不支持在无症状乳腺癌幸存者中常规检测CA15-3、CEA等血清肿瘤标志物。
上述结论建立在完整的证据链之上。首先，ASCO临床实践指南明确将肿瘤标志物列为“不推荐”的常规监测项目，该推荐基于严格的系统评价[2]。其次，GIVIO试验和Rosselli Del Turco试验两项里程碑式RCT一致证明，包含实验室检查和影像学的强化随访策略虽然能更早发现远处转移，但并不能改善总生存[3][4]。第三，CA15-3和CEA的敏感性仅为60%~80%，且存在不可忽视的假阳性率，可能导致不必要的焦虑和后续检查[1][6]。第四，真实世界数据显示，肿瘤标志物的过度使用在临床中相当普遍，尤其是在肿瘤专科医生的随访中更为突出[7][8]。
对于临床医生而言，目前更合理的实践是：将随访资源集中于定期病史采集、体格检查和年度钼靶检查；仅在患者出现可疑症状或体征时，启动针对性的影像学评估；主动与患者沟通肿瘤标志物的局限性，帮助其建立科学的随访预期。
需要注意的是，现有证据主要来源于传统肿瘤标志物（CA15-3、CEA）和传统影像学手段的研究。ctDNA、CTCs等液体活检技术正在快速发展，初步数据显示其可能在影像学复发前10~12个月即检出分子复发[6]。未来，随着这些新型生物标志物的临床验证数据积累，乳腺癌术后监测范式可能发生根本性改变。但在当前阶段，将这些技术纳入常规随访仍缺乏充分的临床效用证据。
总体而言，在乳腺癌术后随访中，“少即是多”的理念值得重视——聚焦于有明确生存获益和生活质量改善证据的监测手段，避免被“查得越多越安全”的直觉所驱动，才是真正基于循证的临床决策。
参考文献
[1] Corso G, Gilardi L, Girardi A, et al. How Useful Are Tumor Markers in Detecting Metastases with FDG-PET/CT during Breast Cancer Surveillance? Oncology. 2020;98(10):714-718. doi:10.1159/000507707.
[2] Khatcheressian JL, Hurley P, Bantug E, et al. Breast cancer follow-up and management after primary treatment: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2013;31(7):961-5. doi:10.1200/JCO.2012.45.9859.
[3] The GIVIO Investigators. Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. JAMA. 1994;271(20):1587-92. doi:10.1001/jama.1994.03510440047031.
[4] Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al. Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. JAMA. 1994;271(20):1593-7. doi:10.1001/jama.271.20.1593.
[5] Merkow RP, Korenstein D, Yeahia R, Bach PB, Baxi SS. Quality of Cancer Surveillance Clinical Practice Guidelines: Specificity and Consistency of Recommendations. JAMA Intern Med. 2017;177(5):701-709. doi:10.1001/jamainternmed.2017.0079.
[6] El-Tanani Y, El-Tanani M, Rabbani SA, Babiker R, Satyam SM. Advancements in non-invasive biomarkers for detection and monitoring of breast cancer recurrence. Sci Prog. 2025;108(3):368504251362350. doi:10.1177/00368504251362350.
[7] Risendal BC, Sedjo RL, Giuliano AR, et al. Surveillance and beliefs about follow-up care among long-term breast cancer survivors: a comparison of primary care and oncology providers. J Cancer Surviv. 2016;10(1):96-102. doi:10.1007/s11764-015-0454-y.
[8] Sheng JY, Snyder CF, Smith KC, et al. Evaluating potential overuse of surveillance care in cancer survivors. Cancer Med. 2023;12(5):6139-6147. doi:10.1002/cam4.5346.
陈建发布于 12小时前
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