以顺铂为基础的高致吐性化疗（HEC）是膀胱癌、睾丸癌等泌尿系统恶性肿瘤的核心治疗手段。然而，化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是影响患者依从性与生活质量的重要障碍。目前，NK1受体拮抗剂联合5-HT3受体拮抗剂及地塞米松的三联方案已被指南推荐为标准预防策略，但在真实世界中，仍有不少患者在延迟期甚至超延迟期（120~168小时）面临恶心呕吐控制失败的困境。对于泌尿肿瘤患者而言，顺铂剂量强度直接关系到根治目标的实现，CINV控制不佳不仅降低生活质量，还可能迫使临床进行剂量削减或推迟治疗。
2025年5月，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）在中国获批上市，用于预防成人HEC引起的急性和延迟性恶心呕吐[1]。该固定剂量复方制剂通过单次静脉给药即可同时拮抗NK1和5-HT3受体，其关键III期PROFIT研究结果已发表于Journal of Clinical Oncology[2]。本文将结合PROFIT研究全文及现有证据，梳理该方案的研究设计、核心疗效与安全性数据，并探讨其在泌尿肿瘤CINV管理中的潜在应用价值。
在泌尿肿瘤领域，以顺铂为基础的化疗方案具有不可替代的根治意义。无论是膀胱癌的顺铂-吉西他滨方案，还是睾丸癌的BEP方案（博来霉素+依托泊苷+顺铂），均属于HEC范畴。一项针对膀胱癌患者顺铂相关毒性的综述指出，理想的CINV预防应采用四药联合方案（NK1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+奥氮平）[3]。但即便严格遵循指南，延迟期CINV的控制效果依然不尽如人意。
2023年MASCC/ESMO指南更新后，专家组进一步指出了当前证据体系中的若干空白，例如：顺铂方案中地塞米松减量是否可行、个体化风险因素如何影响CINV发生、以及突破性CINV的最佳应对路径等[4]。值得注意的是，超延迟期（120~168小时）的恶心呕吐控制以往很少被作为预设终点进行评估，而这一阶段恰恰是部分顺铂方案患者症状反弹的高发窗口。
在现有的NK1受体拮抗剂联合5-HT3受体拮抗剂方案中，口服NEPA（奈妥匹坦/帕洛诺司琼）固定复方已在多项研究中展现出对延迟期CINV的控制优势。一项汇总分析显示，单次口服NEPA在延迟期的完全缓解（CR）率显著优于3天阿瑞匹坦方案（81.8% vs 76.9%，P<0.05）[5]。不过，静脉给药的固定复方选择此前相对有限。在国内临床实践中，静脉制剂在化疗日的给药便利性与患者接受度方面往往更具优势。
PROFIT研究证实HR20013非劣效于标准方案，超延迟期数据亮眼
PROFIT研究是一项在中国多家中心开展的多中心、随机、双盲、III期非劣效性临床试验[2]。研究纳入了化疗初治且计划接受含顺铂HEC方案的恶性实体瘤患者，按1:1比例随机分配至HR20013+地塞米松（DEX）组（n=373）或福沙匹坦（FAPR）+帕洛诺司琼（PALO）+DEX组（n=377）。其中，HR20013为磷罗拉匹坦218 mg与帕洛诺司琼0.25 mg的固定剂量复方，于第1天化疗前单次静脉输注；对照组则于第1天静脉给予FAPR 150 mg联合PALO 0.25 mg。两组均在第1~4天口服DEX，共完成两个化疗周期的观察。
主要终点设定为第1周期总体期（0120小时）的CR率，即无呕吐发作且未使用挽救性止吐治疗。结果显示，HR20013+DEX组的总体CR率为77.7%，FAPR+PALO+DEX组为78.2%，组间差异为-0.9%（95% CI，-6.7至5.0），单侧P值达到非劣效性判定标准[2]。此外，在急性期（024小时）和延迟期（25~120小时），两组的CR率也基本相当。
进一步来看，关键次要终点——超延迟期（120~168小时）CR率的数据尤为值得关注。HR20013+DEX组在该时间窗内的CR率在数值上优于对照组。尽管摘要未披露完整的具体数值，但将超延迟期纳入预设评估终点，本身即为衡量CINV全程管理质量提供了更细致的视角。第2周期的疗效趋势与第1周期保持一致，提示结果具有良好的可重复性。
在恶心控制方面，两组在各个时间窗的无显著恶心率均未表现出统计学差异。HR20013+DEX组在总体期的完全保护率（CR联合无显著恶心）同样与对照组相当。
安全性方面，PROFIT研究中HR20013+DEX方案的整体表现与FAPR+PALO+DEX方案相似[2]。两组的治疗相关不良事件（TEAE）发生率相当，常见AE包括便秘、呃逆和乏力，多为1~2级，未观察到与HR20013相关的新型安全性信号。
HR20013的I期药代动力学（PK）研究为其临床应用提供了重要依据。该研究在22例接受顺铂方案化疗的实体瘤患者中评估了HR20013联合DEX的PK特征[6]。结果表明，磷罗拉匹坦在输注结束后约1小时即达到血药峰浓度，并迅速且完全水解为活性代谢物罗拉匹坦。罗拉匹坦的平均消除半衰期约为188.2小时，帕洛诺司琼约为51.5小时，M19（罗拉匹坦的主要活性代谢物）约在166.2小时达峰。上述PK特征从药理学层面支持了HR20013单次给药即可覆盖CINV全程（含超延迟期）的临床逻辑。
此外，一项针对肝功能受损受试者的I期研究显示，中度肝功能损害对HR20013各组分（磷罗拉匹坦、罗拉匹坦、M19、帕洛诺司琼）的药代动力学影响较为有限，提示轻中度肝功能异常患者可能无需调整剂量[7]。不过，该研究样本量较小（每组8例），相关结论仍需更大规模的数据加以验证。
从临床操作角度看，HR20013将NK1受体拮抗剂与5-HT3受体拮抗剂整合为单次静脉输注，减少了化疗当日的配液环节，这在一定程度上有助于降低给药差错风险，并提升日间化疗单元的运转效率。
从"三联"到"单瓶"：泌尿肿瘤CINV管理的潜在优化方向
对泌尿肿瘤医生而言，CINV管理面临着几项现实挑战。首先，顺铂的延迟性致吐效应十分突出，部分患者在化疗后第5~7天仍会出现恶心呕吐，而这一超延迟期的症状控制在常规实践中容易被忽视。PROFIT研究将超延迟期CR率设为关键次要终点，正体现了对CINV全程管理质量的更高追求。
其次，在现有NK1受体拮抗剂中，口服阿瑞匹坦需连续给药3天，福沙匹坦虽为静脉制剂但仍需与5-HT3受体拮抗剂分瓶输注。相比之下，HR20013的单瓶固定复方设计在简化流程方面具备差异化特点，尤其契合日间化疗场景的实际需求。
但需要客观指出的是，PROFIT研究目前仍存在一定局限。第一，研究未将奥氮平纳入联合用药方案，而现行指南已将奥氮平列为HEC四药联合的标准组成部分[3,4]。HR20013联合奥氮平的疗效与安全性尚待后续研究探索。第二，入组人群均为化疗初治患者，对于既往CINV控制失败的人群，HR20013能否发挥挽救治疗作用仍不明确。第三，该研究未专门针对泌尿肿瘤患者开展亚组分析，这一特定人群的获益情况有待进一步挖掘。
上述结果提示，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）联合地塞米松在预防顺铂方案HEC所致CINV方面，非劣效于福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松的标准三联方案，两组的总体CR率分别为77.7%和78.2%[2]。该固定复方通过单次静脉给药同时阻断NK1和5-HT3两条致吐通路，其药代动力学特征支持对全程（含超延迟期）CINV的预防覆盖，且安全性表现与现有方案相当。
聚焦泌尿肿瘤领域，顺铂方案CINV控制的难点主要集中在延迟期与超延迟期。HR20013的获批为临床提供了一种给药更简便、覆盖更完整的止吐选择，其单瓶复方的设计有望减少化疗日操作负担，提升日间病房的工作效率。但需注意的是，目前尚无充分证据支持HR20013联合奥氮平的四药方案，也缺乏在CINV控制失败患者中的挽救治疗数据。未来仍需在泌尿肿瘤等特定瘤种中积累更多真实世界经验，以进一步明确HR20013在不同临床场景下的定位与应用价值。
参考文献
[1] Fung S. Fosrolapitant/Palonosetron: First Approval. Drugs. 2025;85(11):1493-1497. doi:10.1007/s40265-025-02225-6.
[2] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136. doi:10.1200/JCO-24-01308.
[3] Desilets A, Adam JP, Soulières D. Management of cisplatin-associated toxicities in bladder cancer patients. Curr Opin Support Palliat Care. 2020;14(3):286-292. doi:10.1097/SPC.0000000000000505.
[4] Jordan K, de Azambuja E, García Del Barrio MÁ, et al. Going beyond the 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. Eur J Cancer. 2025;222:115451. doi:10.1016/j.ejca.2025.115451.
[5] Navari RM, Binder G, Bonizzoni E, et al. Single-dose netupitant/palonosetron versus 3-day aprepitant for preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting: a pooled analysis. Future Oncol. 2021;17(23):3027-3035. doi:10.2217/fon-2021-0023.
[6] Zhao Y, Ma Y, Yin T, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in combination with dexamethasone in patients with solid tumors scheduled for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy: a phase I trial. BMC Med. 2025;23(1):501. doi:10.1186/s12916-025-04314-5.
[7] Li Q, Mai J, Wu M, et al. Pharmacokinetics, safety, and population pharmacokinetic profiles of Ritanine® in Chinese subjects with impaired or normal liver function: a Phase I trial. Front Pharmacol. 2026;17:1833170. doi:10.3389/fphar.2026.1833170.
曾福华发布于 12小时前
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