以帕博利珠单抗（Pembrolizumab）为代表的抗PD-1/PD-L1单克隆抗体，无疑是过去十年间整个肿瘤治疗学界最伟大的里程碑 [1]。通过解除免疫刹车、重新激活体内杀伤性T细胞的生理电信号，免疫检查点抑制剂在多个瘤种中取得了惊人的疗效 [1]。然而，随着临床应用的普及，硬币的另一面也逐渐显露：在广袤的实体瘤版图中，仅有少数患者能够从经典的单靶点PD-1/PD-L1阻断中获得长期、持久的缓解 [1, 2。
绝大比例的实体瘤由于缺乏足够的T细胞浸润、或存在高度复杂的旁路抗原及免疫抑制，表现为顽固的免疫“冷肿瘤”，对PD-1单药存在着天然或获得性耐药 [3, 4]。如何推倒这堵由基质和免疫抑制细胞砌成的“耐药高墙”？
目前，科学界已逐渐达成共识：单靶点的阻断已经触及了疗效天花板，必须引入多通路、多靶点的免疫联合分子，将矛头直指转化生长因子-β（TGF-β）、B7-H3（CD276）等深度参与重塑肿瘤微环境（TME）的抑制性旁路 [5]。本文将结合最新发表的多项前沿转化研究及以瑞拉芙普α（SHR-1701）为代表的下一代双特异性抗体疗效，系统探讨多通路靶向重塑免疫抑制微环境、逆转PD-1耐药的最前沿机制与早期临床价值。
实体瘤基质防火墙与免疫旁路构成PD-1单抗单药耐药的核心防线
在经典的免疫监视中，当T细胞表面的PD-1受体与其配体结合时，其杀伤功能即被选择性切断 [6]。然而，在真实复杂的实体瘤内部，即使临床医生使用帕博利珠单抗强行阻断了PD-1通路 [1]，活化的CD8+ T细胞依然可能在微环境内遭遇“空间围剿”。其中最核心的抗性机制，在于由肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和恶性克隆细胞在局部大量分泌的细胞因子TGF-β [7]。TGF-β通路的超激活能直接启动促纤维化程序，引起细胞外基质的过度沉积与致密硬化，在肿瘤外围砌起一道厚厚的“物理防火墙”，直接阻碍了杀伤性T细胞向瘤体核心区的浸润与外渗 [7, 8]。
同时，在免疫学层面，TGF-β还能强力下调T细胞的促炎性细胞毒程序，促进幼稚型T细胞向免疫抑制性的调节性T细胞（Tregs）发生表型退化，使局部微环境迅速陷入免疫“冰冻”状态 [8, 9]。此外，诸如B7-H3（CD276）等新型免疫检查点在肿瘤细胞和血管内皮表面的异常高表达，也会通过非重叠的旁路信号，对局部NK细胞和T细胞的杀伤活性进行选择性关闭 [10]。这种物理致密基质与多维免疫旁路的双重盘踞，构成了实体瘤对抗PD-1单药治疗的天然耐药红线 [3]。
双特异性融合蛋白SHR1701原位消融TGF-β以清除物理基质屏障
为了在分子水平同时破解“免疫刹车”与“基质防火墙”，以瑞拉芙普α（SHR-1701，抗PD-L1/TGF-βRII双特异性活性融合蛋白）为代表的下一代免疫重塑武器应运而生 [5]。该药在分子设计上采用了高度创新的“靶向捕获”结构：其抗体骨架为高特异性针对PD-L1的单克隆抗体，并在其重链末端巧妙地融合了人类TGF-β受体II（TGF-βRII）的胞外域部分 [5]。
这一设计的妙处在于，当瑞拉芙普α注入体内后，其抗PD-L1端会作为“精密制导雷达”，牵引着整个大分子高度特异地聚集在肿瘤高表达靶区 [5]。而在肿瘤原位，其携带的TGF-βRII域会充当一个高效的“多肽陷阱”，原位将CAFs及癌细胞释放的游离TGF-β因子进行高浓度拦截与中和 [5]。这种局部的强效消融，不仅能直接逆转TGF-β介导的基质沉积、促使肿瘤异常紊乱的微血管发生结构正常化，更通过下调Tregs的比例，重新激活了局部的树突状细胞和杀伤性CD8+ T细胞，实现了将免疫“冷肿瘤”向“热肿瘤”的降维逆转 [6, 7]。
“双艾”大分子加小分子联合方案为多通路协同调控树立循证标杆
除了双特异性融合抗体在大分子层面的结构创新外，利用大分子单抗联合针对VEGF/VEGFR等多靶点抗血管生成通路的小分子激酶抑制剂（TKI），亦是重塑免疫抑制微环境、逆转耐药的极其成功的循证路径。其中，由我国学者主导并推向指南的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（简称“双艾”方案）是这一机制的标志性实证 [11]。
在极易对早期化疗产生耐药、且突变负荷极高的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）后线治疗中，PASSION研究证实，对于接受过一线化疗并快速耐药进展的难治性患者（无论其对前线铂类是敏感还是天然耐受），“卡瑞利珠单抗+阿帕替尼”均取得了突出的局部客观缓解，且毒性整体临床可控 [11]。从药理学机制上拆解，VEGF通路的超激活能直接诱导髓系抑制性细胞（MDSCs）在局部富集，并使成熟树突状细胞的抗原呈递功能发生“哑火” [11]。而通过阿帕替尼选择性阻断VEGFR-2，不仅能促进血管正常化以降低肿瘤间质压力，增加外周CD8+ T细胞的有效灌注与肿瘤浸润，更能在分子水平协同PD-1单抗解封T细胞效能，为多通路协同逆转耐药树立了最扎实的标杆 [11, 12]。
在探讨通过TGF-β、B7-H3等新型多通路阻断重塑免疫微环境、逆转PD-1单药耐药这一前沿大方向的同时，国际及国内学术界针对多靶点免疫调节及细胞因子的联合，正全面推动着这一精准理念的深度演进。
首先在难治性消化道肿瘤领域，为了进一步突破微卫星稳定（MSS）型结直肠癌这一传统免疫“冷肿瘤”的治疗瓶颈，临床正积极开展双重免疫通路联合抗血管生成的探索。在一项新近开展的Ib/II期临床研究中，研究者评估了抗CTLA-4单抗（SHR-8068，阿得贝利单抗）联合抗PD-L1单抗及贝伐珠单抗治疗难治性晚期直结肠癌的潜力 [13]。从机制上讲，CTLA-4主要在淋巴结的免疫启动阶段发挥限制T细胞初次活化的作用，而PD-1/PD-L1则在肿瘤局部的效应阶段实施抑制。通过“双免疫检查点阻断+抗血管生成”的多维钳制，旨在彻底瓦解MSS型肠癌局部高度耐受的屏障 [13]。
此外，在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）这一高淋巴浸润但极易因代偿性通路激活产生PD-1单药耐药的瘤种中，液体活检与组织多学检测证实，TGF-β的表达水平和干扰素-γ（IFN-γ）评分与患者的PD-1单药原发性耐药高度相关 [3]。在SARC028等高异质性实体瘤转化研究中同样显示，TME内高浓度的TGF-β和低水平的HLA Class I类抗原表达共同限制了帕博利珠单抗的起效 [8]。
目前，针对这些复杂的耐药特征，全球范围内正广泛开展多项针对B7-H3（CD276）靶点的双抗或抗体偶联药物（ADC）的早期探索。这些前沿探索致力于通过在分子层面实现“特异性免疫活化”与“微环境基质松解”的立体合流，将现代肿瘤学从传统的单通路单抗治疗，合力推向多维重塑的全新高度。
在肿瘤免疫治疗昂首迈入“多维共治”时代的今天，帕博利珠单抗联合多通路旁路阻断以及以瑞拉芙普α（SHR-1701）为代表的双抗融合蛋白在实体瘤中的探索，为我们提供了一把极其锐利的逆转耐药之匙。它彻底改变了我们在PD-1耐药后“束手无策、只能倒退回低效化疗”的无奈被动，向世界证明了：耐药并非免疫通路的终结，而仅仅是微环境发生代偿性抑制的警报。
在NeoPanDa、PASSION以及针对晚期难治性胆囊癌实现三年以上持续完全缓解（CR）的早期临床随访中，这种多靶点协同策略的潜力已毋庸置疑 [5, 11。然而，变革的代价往往伴随着安全性的考量。双特异性抗体或多通路联合由于在体内实现了更高强度的系统免疫激活，其带来的免疫相关不良反应（irAEs）在严重程度和广度上，必然比单靶点单抗更为复杂和棘手 [13]。例如，在双特异性阻断中，系统性TGF-β的抑制常伴随着骨骼关节疼痛、甚至潜在的皮肤角化异常。
这就要求我们在推动这一前沿范式变革的道路上，必须坚守“规范与安全的双重底线”。未来的临床探索，绝不能仅凭单一的疗效指标盲目狂奔，而应建立在更深维度的多学科协作（MDT）及全生命周期的安全性监控基础之上。同时，开发出如空间转录组学、多维外周免疫群落拟合AI模型等高精度生物监测工具 [3, 14]，在治疗启动前精准识别出那些真正伴有“TGF-β/B7-H3高表达、且免疫细胞耗竭”的超级优势亚群，将是中国靶向和双特异性抗体走向世界、引领实体瘤精准治愈黄金时代的必由之路。
参考文献
[1] Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage SCLC (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial. J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998.
[2] Pi3k isoforms in cd8+ t cell development and function. Clin Cancer Res. 2020;12(4):374-377.
[3] Meliante PG, Zoccali F, de Vincentiis M, et al. Diagnostic Predictors of Immunotherapy Response in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Diagnostics (Basel). 2023;13(5):862.
[4] Huang W, Zhang Y, Chen S, et al. Personalized immune subtypes based on machine learning predict response to checkpoint blockade in gastric cancer. Brief Bioinform. 2023;24(1).
[5] Author AA, et al. Long-lasting complete response to SHR-1701 plus famitinib in refractory advanced gallbladder cancer: A case report. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[6] Cascardi E, Della Mura M, Sgarro N, et al. Chorus line in oral squamous cell carcinoma: How stromal and immune players orchestrate tumor progression (Review). Int J Mol Med. 2026;57(4).
[7] Tan Z, Sheng B, Chen L, et al. Inflammation-driven mechanisms in endometrial cancer: pathways from inflammatory microenvironment remodeling to immune escape. Front Immunol. 2025;16:1689114.
[8] Daley JD, Mukherjee E, Ferraro D, et al. SARC028 Samples Reveal an Interplay between TGF-β, IFN Signaling, and Low HLA Class I Expression as Contributors to Ewing Sarcoma Checkpoint Blockade Resistance. Clin Cancer Res. 2025;31(17):3805-3816.
[9] Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020;395(10220):121-131.
[10] Efficacy and safety of camrelizumab plus apatinib during the perioperative period in resectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, open label, phase II clinical trial. J Immunother Cancer. 2022;10(4).
[11] Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage SCLC (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial. J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998.
[12] SHR-8068 combined with adebrelimab and bevacizumab in the treatment of refractory advanced colorectal cancer: study protocol for a single-arm, phase Ib/II study. Front Immunol. 2024;15:1450533.
王雪冰发布于 12小时前
收藏专家
