化疗所致中性粒细胞减少（CIN）是乳腺癌系统治疗中极为常见的剂量限制性毒性。一旦进展为发热性中性粒细胞减少（FN），不仅会显著增加感染相关死亡风险，还常迫使临床延迟化疗或降低剂量，进而影响相对剂量强度（RDI）和患者的远期预后。长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的问世，让每周期单次给药即可实现有效预防，大幅提升了患者的依从性与生活质量。
硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）是我国自主研发的聚乙二醇化重组人G-CSF，目前已获批用于非髓系恶性肿瘤患者接受骨髓抑制性化疗后的FN预防。但在真实临床场景中，围绕其最佳给药时机——究竟是化疗后24小时还是48小时？——以及在不同化疗方案强度（如标准3周方案与剂量密集2周方案）下的预防价值，临床医生仍面临不少困惑。
本文将结合硫培非格司亭的关键III期研究、真实世界数据以及近年关于G-CSF给药时机的相关证据，梳理其在乳腺癌不同化疗场景中的预防策略，希望为日常临床决策提供一份实用的循证参考。
硫培非格司亭在乳腺癌领域的核心循证依据，来自一项随机、多中心、阳性对照的非劣效III期研究[1]。该研究共纳入339例接受（新）辅助化疗的乳腺癌患者，按1:1:1比例随机分配至硫培非格司亭100 μg/kg组、硫培非格司亭6 mg固定剂量组或非格司亭5 μg/kg/d组，主要终点设定为第1周期≥3级中性粒细胞减少的持续时间。
研究结果显示，硫培非格司亭100 μg/kg组和6 mg固定剂量组的≥3级中性粒细胞减少平均持续时间分别为1.06天（95%CI: 0.65–1.26）和1.23天（95%CI: 0.84–1.88），均短于非格司亭组的2.06天（95%CI: 1.66–2.46）[1]。这一结果不仅达到了非劣效预设标准，也提示硫培非格司亭的疗效可能优于需要每日注射的短效G-CSF。此外，虽然三组间的FN发生率差异未达到统计学显著性，但硫培非格司亭组在数值上呈现出更优的趋势。
值得注意的是，该研究所采用的化疗方案为TAC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）或TA方案，均属于21天周期的高FN风险方案。因此，这项研究直接为硫培非格司亭在标准3周化疗方案中的一级预防提供了坚实的循证支持。
随机对照试验能够保证较高的内部效度，而真实世界研究则更能反映药物在日常诊疗中的实际表现。一项纳入638例中国非髓系恶性肿瘤患者的多中心真实世界研究显示，其中超过半数为乳腺癌患者，使用硫培非格司亭预防后，第1周期≥3级中性粒细胞减少的发生率仅为5.6%[2]。该数值明显低于III期研究报告的结果，推测可能与真实世界中化疗方案强度、患者选择偏好以及预防策略的差异有关。
另一项规模更大的全国性真实世界研究（N=2859，覆盖46家中心，累计7763个化疗周期）进一步印证了上述发现[3]。数据显示，第1周期≥3级中性粒细胞减少发生率为8.3%，≥4级为4.4%，FN发生率仅0.8%。安全性方面，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为11.5%，其中≥3级TRAEs仅占1.0%，最常见的不良事件为白细胞计数升高（3.6%），整体安全性特征与III期研究保持一致[3]。
综合来看，这些真实世界数据表明，硫培非格司亭在常规临床环境中的疗效和安全性表现稳定，且能将FN发生率维持在极低水平。
G-CSF的具体给药时机始终是临床讨论的热点。从药理学角度而言，化疗药物在给药后数天内仍残留在体内，过早使用G-CSF可能导致动员出的中性粒细胞被残留药物杀伤，削弱预防效果；但若给药过晚，又可能错过中性粒细胞恢复的最佳窗口期。
一项回顾性队列研究分析了620例乳腺癌患者共计2385个化疗周期的数据，比较了化疗后24小时内（同日组）与24小时后（次日组）给予PEG-rhG-CSF的疗效差异[4]。结果表明，两组在第1周期及全部周期中的FN发生率均无统计学显著差异，不同等级CIN的发生率、抗生素使用频率以及化疗方案调整情况也未见明显区别。这提示在实际操作中，化疗后24小时内或24小时后给药可能具有相似的预防效力。
不过，另一项前瞻性随机对照研究得出了不同的结论。该研究将早期乳腺癌患者随机分配至化疗后第7天（试验组）或第3天（对照组）接受PEG-rhG-CSF预防[5]。结果显示，试验组在第9天和第13天的白细胞计数和ANC均显著高于对照组（P<0.05），且≥3–4级中性粒细胞减少的发生率显著更低（P=0.038）[5]。这意味着，将给药时间延迟至化疗后第7天，可能优于第3天给药。
这两项研究的结论看似矛盾，实则比较的时间维度不同。前者聚焦于“同日与次日”的细微差别（即24小时窗口内），后者则跨度更大（第3天与第7天）。综合现有证据可以初步认为：在24–48小时的常规窗口期内，同日与次日给药可能等效；但若将给药时间进一步推迟至第7天，或许能带来额外获益。当然，这种延迟策略的普适性仍需大样本研究加以验证，同时也必须权衡患者在等待期间面临的粒缺风险。
乳腺癌化疗方案的强度直接决定了FN的风险分层。目前，NCCN和CSCO指南均将FN风险≥20%的方案界定为高风险方案，并推荐进行常规一级预防，例如TAC方案以及剂量密集AC-T（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇，2周方案）等。
针对硫培非格司亭在剂量密集方案中的应用，相关证据正在逐步积累。一项多中心、前瞻性、观察性真实世界研究专门评估了硫培非格司亭（6 mg固定剂量）在2周方案和3周方案乳腺癌患者中的预防效果[6]。经1:2倾向评分匹配后，最终纳入分析的2周方案组为36例，3周方案组为71例。数据显示，在第1周期中，2周方案组的FN发生率为0%（95%CI: 0.0–9.6%），≥3/4级中性粒细胞减少发生率为25.0%（95%CI: 13.8–41.0%），≥4级中性粒细胞减少为11.1%（95%CI: 4.0–26.0%）[6]。
该研究初步证实，6 mg固定剂量的硫培非格司亭在2周方案中同样具备较好的FN预防能力。但从临床实践角度看，2周方案组的样本量偏小（仅36例），加之研究本身为观察性设计，结论的外推仍需保持谨慎。
从药理特性分析，硫培非格司亭作为长效G-CSF，半衰期显著长于非格司亭，单次给药即可覆盖一个化疗周期的中性粒细胞最低点。这一优势在剂量密集方案中尤为突出——免去了每日注射的繁琐，减少了患者往返医院的次数。但不可忽视的是，在2周方案中，两次化疗间隔仅14天，留给G-CSF发挥作用的“安全窗口期”更窄，对给药时机的把控提出了更高要求。
现有证据一致提示，硫培非格司亭在预防乳腺癌化疗后中性粒细胞减少方面具备良好的疗效与安全性。关键III期研究表明，无论是100 μg/kg体重剂量还是6 mg固定剂量，硫培非格司亭在缩短≥3级中性粒细胞减少持续时间上均优于非格司亭[1]。真实世界数据进一步印证了这一结论，并将FN发生率控制在1%以下的极低水平[2][3]。
在给药时机方面，当前证据尚存一定异质性。化疗后24小时内与24小时后给药在FN预防上可能表现相当[4]，但若将给药节点推迟至第7天，有望进一步降低≥3–4级中性粒细胞减少的发生率[5]。对于常规3周方案，化疗后24–48小时给予硫培非格司亭仍是合理且有据可依的选择；而在剂量密集的2周方案中，6 mg固定剂量同样展现出预防潜力，只是相关证据仍较为有限[6]。
客观来看，现有关于给药时机的探讨多基于单中心、回顾性或小样本研究，且各研究在化疗方案、入组人群及终点定义上存在差异。目前仍缺乏专门针对硫培非格司亭不同给药时机的大规模头对头前瞻性随机对照研究。同时，其在2周剂量密集方案中的应用证据尚在积累阶段，未来亟需更大规模的前瞻性研究予以夯实。
回归临床实践，更为稳妥的策略或许是：在遵循“化疗后24–48小时给药”基本原则的基础上，充分结合患者的个体风险因素（如年龄、既往FN史、化疗方案强度及治疗目标等）制定个体化方案。对于接受TAC等高FN风险方案的患者，硫培非格司亭一级预防应作为常规推荐；对于采用剂量密集方案的患者，现有证据支持使用硫培非格司亭6 mg固定剂量，但在治疗过程中需密切监测血象变化，以确保用药安全。
参考文献
[1] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482. doi: 10.21037/atm.2019.07.95.
[2] Ma J, Huang H, Fu P, et al. Prophylaxis of neutropenia with mecapegfilgrastim in patients with non-myeloid malignancies: a real-world study. Ann Transl Med. 2021;9(10):893. doi: 10.21037/atm-21-2449.
[3] Qin S, Shi Y, Fu P, et al. Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study. BMC Cancer. 2025;25(1):742. doi: 10.1186/s12885-025-14144-6.
[4] Zhang YF, Zhang RM, Gu WX, Jin YT, Ma CL. Efficacy and safety of same-day versus next-day administration of PEG-rhG-CSF for the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia and febrile neutropenia in patients with breast cancer: a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2024;40(12):2147-2154. doi: 10.1080/03007995.2024.2423736.
[5] Xu Y, Huang L, Wang J, et al. Exploring optimal administration timing of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor for chemotherapy-induced neutropenia in early breast cancer treated with pharmorubicin and endoxan: a prospective randomized controlled clinical trial. BMC Cancer. 2024;24(1):1387. doi: 10.1186/s12885-024-13156-y.
[6] Shi Y, Fu P, Wang Y, et al. Real-world effectiveness of mecapegfilgrastim for prophylaxis in patients with breast cancer receiving 2-weekly and 3-weekly chemotherapy in China. BMC Cancer. 2026. doi: 10.1186/s12885-026-16280-z.
王文政发布于 12小时前
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