化疗所致血小板减少症（CTIT）是消化道肿瘤治疗中常见且棘手的血液学毒性。以氟尿嘧啶类、铂类和伊立替康为基础的方案广泛用于胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤，但伴随的骨髓抑制——尤其是血小板减少——常导致化疗延迟、剂量降低甚至治疗中断，直接影响患者预后。然而，传统干预手段如重组人白介素-11（rhIL-11）和重组人血小板生成素（rhTPO），分别受限于心血管不良反应风险和注射给药的不便，临床亟需更优选择。
海曲泊帕作为新一代口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），通过选择性激活c-Mpl受体促进巨核细胞增殖分化与血小板生成，近年来在CTIT领域的循证证据正逐步积累。2025年发表的一项前瞻性双队列研究首次在实体瘤放化疗相关血小板减少症中验证了其疗效与安全性；同年发表的网络Meta分析则进一步将其置于TPO-RA类药物中进行了横向比较。
本文将围绕现有循证证据，系统梳理海曲泊帕在实体瘤（含消化道肿瘤）CTIT管理中的疗效数据、安全性特征及临床决策定位，为肿瘤科医生提供基于证据的参考。
CTIT在实体瘤中的发生率因化疗方案而异。含铂类、吉西他滨、伊立替康等药物的方案引发血小板减少的风险尤为突出，而消化道肿瘤恰恰是这些药物的主要应用领域。以胃癌术后辅助化疗常用的XELOX方案、晚期结直肠癌的FOLFOX/FOLFIRI方案为例，3-4级血小板减少的发生率可达5%-15%不等。血小板减少不仅增加出血风险，更常导致后续化疗周期的延迟或剂量削减，对根治性辅助治疗和姑息性治疗均构成实质性威胁。
目前CTIT的管理策略主要包括血小板输注、rhIL-11和rhTPO。血小板输注面临血源紧张、输注相关不良反应及同种异体免疫风险；rhIL-11因水钠潴留、心律失常等心血管不良反应，在老年及合并心血管基础疾病的患者中使用受限；rhTPO虽疗效确切，但需每日皮下注射，患者依从性和便利性欠佳。口服TPO-RA的出现，为CTIT管理提供了新的治疗维度。
海曲泊帕在实体瘤CTIT中的疗效：分层策略下的证据
Cheng等开展的前瞻性双队列研究是海曲泊帕在实体瘤放化疗相关血小板减少症（CRT-IT）领域的重要循证依据[1]。该研究纳入成年实体瘤CRT-IT患者，根据基线血小板计数（PLT）分为两个队列：队列1（基线PLT 30–50×10⁹/L）接受海曲泊帕（初始剂量5 mg或7.5 mg每日一次口服，最多14天，根据需要调整剂量）联合rhIL-11（25–50 µg/kg每日一次皮下注射，7–14天）；队列2（基线PLT 50–75×10⁹/L）接受海曲泊帕单药治疗，给药方案相同。当PLT恢复至≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L时停药。主要终点为PLT恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及中位恢复时间。
该研究于2022年3月至2024年期间入组患者，结果显示海曲泊帕在不同严重程度的CRT-IT中均展现出促血小板恢复的疗效。值得注意的是，研究采用了基于血小板减少严重程度的分层治疗策略——较重度（30–50×10⁹/L）采用联合方案，轻中度（50–75×10⁹/L）采用单药治疗，这一设计更贴近真实临床场景中的个体化需求。
Lai等发表的系统评价与网络Meta分析纳入了截至2024年12月的8项RCT（共568例患者），比较了不同TPO-RA在实体瘤CIT中的疗效与安全性[2]。结果显示，与安慰剂相比，海曲泊帕在提高血小板应答方面具有显著优势。该网络Meta分析为海曲泊帕在实体瘤CIT中的应用提供了更高层级的循证支持，但作者也指出，证据质量多为低或极低，主要受限于纳入研究的数量和样本量。
海曲泊帕的安全性数据来自多项临床研究。在Cheng等的研究中，海曲泊帕在CRT-IT患者中总体耐受性良好[1]。作为口服制剂，海曲泊帕避免了rhTPO和rhIL-11的注射相关不便和局部反应，在门诊和长期管理中具备明显的依从性优势。
在ITP领域的III期研究中，海曲泊帕已积累了较为充分的安全性数据。Mei等发表的从艾曲泊帕转换为海曲泊帕的事后分析显示，63例完成14周艾曲泊帕治疗后转换为24周海曲泊帕的ITP患者中，治疗相关不良事件发生率为50.8%，未观察到新的安全性信号[3]。转换后血小板应答率从66.7%提升至88.9%，提示海曲泊帕在部分对艾曲泊帕应答不佳的患者中可能带来额外获益。
Yu等开展的儿童CTIT回顾性研究比较了海曲泊帕（114例）与艾曲泊帕（71例）在儿童肿瘤治疗相关血小板减少症中的疗效与安全性[4]。该研究为海曲泊帕在CTIT领域的应用补充了儿科人群数据，但目前尚缺乏消化道肿瘤相关的亚组分析。
需要指出的是，目前海曲泊帕在消化道肿瘤CTIT中的专属安全性数据仍然有限。现有证据主要来自混合实体瘤人群的研究，消化道肿瘤亚组的具体安全性特征（如肝功能影响、血栓事件风险等），仍有待更大样本和更长期随访的研究进一步明确。
从证据到实践：海曲泊帕在消化道肿瘤CTIT中的定位
综合现有证据，海曲泊帕在消化道肿瘤CTIT管理中的临床定位可从以下几个维度理解：
分层治疗策略中的角色。Cheng等的研究为基于血小板减少严重程度的分层治疗提供了初步证据[1]：对于轻中度CTIT（PLT 50–75×10⁹/L），海曲泊帕单药口服即可有效促进血小板恢复；对于较重度CTIT（PLT 30–50×10⁹/L），联合rhIL-11的策略显示出可行性。这一分层思路有助于在保证疗效的同时避免过度治疗。
口服便利性的临床价值。消化道肿瘤患者常需多周期化疗，治疗周期较长，频繁往返医院注射rhTPO或rhIL-11会显著增加治疗负担。海曲泊帕的口服给药方式在长期管理中的便利性优势不容忽视，尤其适用于术后辅助化疗和维持治疗阶段的患者。
证据缺口与审慎应用。现有证据尚不足以支持海曲泊帕在消化道肿瘤CTIT中作为首选或唯一推荐。网络Meta分析的证据质量评级较低[2]，且缺乏专门针对胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤的大型前瞻性研究。此外，海曲泊帕在重度CTIT（PLT<30×10⁹/L）中的疗效与安全性数据仍然缺乏，该人群目前仍应优先考虑血小板输注等成熟干预手段。
海曲泊帕作为口服TPO-RA，在实体瘤CTIT管理中展现出具有前景的疗效与安全性特征。前瞻性双队列研究初步验证了基于血小板减少严重程度的分层治疗策略——即轻中度CTIT采用海曲泊帕单药口服、较重度CTIT联合rhIL-11的可行性[1]。网络Meta分析进一步支持其在实体瘤CIT中的疗效优势[2]，而ITP领域的转换治疗数据为其安全性提供了补充证据[3]。
然而，现有证据的局限性同样需要正视。首先，目前缺乏专门针对消化道肿瘤CTIT的大型前瞻性随机对照研究，现有数据多来自混合实体瘤人群，消化道肿瘤亚组的疗效与安全性特征尚待明确。其次，网络Meta分析纳入的研究数量和样本量有限，证据质量评级较低[2]，结论需谨慎解读。第三，海曲泊帕在重度CTIT（PLT<30×10⁹/L）中的疗效数据仍然缺乏。第四，长期用药的肝脏安全性、血栓风险以及与其他TPO-RA的头对头比较数据尚不充分。
对于临床医生而言，更为合理的理解是：海曲泊帕为消化道肿瘤CTIT管理提供了一种有效且便捷的口服治疗选择，尤其适用于轻中度血小板减少、需要长期管理且对注射治疗依从性不佳的患者。在实际临床决策中，应综合考虑血小板减少的严重程度、化疗方案的骨髓抑制强度、患者个体因素（如肝功能、血栓风险、依从性）以及药物可及性，制定个体化的CTIT管理策略。未来仍需更大样本、更长期随访的前瞻性研究，特别是在消化道肿瘤患者中验证海曲泊帕的疗效与安全性，以进一步明确其临床定位。
参考文献
[1] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, et al. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55.
[2] Lai Y, Pan Q, Wang S, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
[3] Mei H, Liu X, Li Y, et al. Switching from eltrombopag to hetrombopag in patients with primary immune thrombocytopenia: a post-hoc analysis of a multicenter, randomized phase III trial. Ann Hematol. 2024;103(7):2273-2281.
[4] Yu LT, Zhang M, Zhang JX, et al. Efficacy and safety comparison of hetrombopag and eltrombopag in children with cancer therapy-induced thrombocytopenia: a single-center retrospective study. Front Med (Lausanne). 2026;13:1890229.
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