宫颈癌目前仍是全球女性癌症死亡的第四大原因。对于复发或转移性宫颈癌患者，以铂类为基础的化疗联合贝伐珠单抗长期作为标准一线方案，但疗效存在瓶颈，毒性问题亦不容忽视。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入重塑了治疗格局——KEYNOTE-826研究确立了帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗的一线地位。然而，化疗固有的毒副反应以及部分患者的不耐受现状，促使临床将目光投向“去化疗”策略。
在这一背景下，苹果酸法米替尼（famitinib）作为一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其与卡瑞利珠单抗（camrelizumab）组成的靶免联合方案展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。2025年5月，该组合获得中国国家药监局附条件批准，用于既往铂类化疗失败且未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者。这一获批不仅丰富了后线治疗选择，更引出了一个关键探讨：这种“去化疗”靶免组合能否进一步前移至一线治疗？
本文将结合现有临床研究证据与靶免协同机制的基础探索，梳理法米替尼联合卡瑞利珠单抗在宫颈癌中的疗效及安全性数据，并深入探讨其向一线“去化疗”策略演进的科学逻辑与潜在前景。
从后线到一线：法米替尼联合卡瑞利珠单抗的临床证据链
法米替尼联合卡瑞利珠单抗在宫颈癌领域的探索，源于一项多队列、开放标签、多中心的II期篮子研究（NCT03827837）。该研究涵盖泌尿生殖系统及妇科肿瘤的八个队列，其中宫颈鳞状细胞癌队列的结果于2022年发表于《Nature Communications》[1]。该队列共纳入33例既往接受过1-2线系统性治疗后进展的复发或转移性宫颈鳞癌患者，治疗方案为卡瑞利珠单抗200 mg静脉注射（每3周一次）联合法米替尼20 mg口服每日一次。中位随访13.6个月时，客观缓解率（ORR）达39.4%（95% CI: 22.9-57.9），12个月缓解持续时间（DoR）率为74.1%（95% CI: 39.1-90.9），中位无进展生存期（PFS）为10.3个月（95% CI: 3.5-未达到）[1]。这项单臂研究首次前瞻性验证了“去化疗”靶免组合在宫颈癌中的可行性。
在此基础上，一项随机、开放标签的II期研究进一步评估了该组合的优势。研究将194例既往接受过治疗的复发/转移性宫颈癌患者按2:1:1随机分配至卡瑞利珠单抗联合法米替尼组（n=105）、卡瑞利珠单抗单药组（n=54）和研究者选择的化疗组（n=35）[2]。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的ORR。结果显示，联合组的ORR显著优于单药组（41.0% vs 24.1%；差异16.9%，95% CI: 2.1-31.7；单侧P=0.0181），研究者评估的ORR同样印证了这一优势（42.9% vs 22.2% vs 14.3%）[2]。上述随机对照数据不仅证实了联合方案优于ICI单药，也间接提示其疗效可能优于传统化疗，为“去化疗”策略提供了更高级别的循证支持。
基于这些证据，2025年5月，法米替尼在中国获得附条件批准，适应证为联合卡瑞利珠单抗用于既往铂类化疗失败且未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者[3]。值得注意的是，该批准使法米替尼成为首个在宫颈癌领域获批的多靶点TKI，也为后续向更前线治疗的探索奠定了基础。
法米替尼联合卡瑞利珠单抗的协同抗肿瘤效应并非偶然，而是有着清晰的生物学基础。法米替尼是一种多靶点受体TKI，对VEGFR-2/3、PDGFRβ、c-KIT、FLT1/3、RET以及TAM家族激酶（AXL和MER）均具有强效抑制活性[4]。与选择性VEGFR2抑制剂相比，法米替尼的多靶点特性使其不仅能抑制肿瘤血管生成，还可直接干预多条免疫抑制信号通路。
从机制层面分析，抗血管生成治疗与免疫治疗的协同作用主要通过以下途径实现：第一，血管正常化效应。异常肿瘤血管会导致缺氧微环境，促进调节性T细胞、髓源性抑制细胞等免疫抑制性细胞的分化与聚集，同时阻碍效应T细胞浸润。抗VEGFR治疗可通过诱导肿瘤血管正常化改善血流灌注，进而增加T细胞的募集和浸润[5]。第二，免疫微环境重编程。VEGF本身是一种强效免疫抑制因子，可直接抑制树突状细胞成熟并促进PD-1表达。抗VEGF/VEGFR治疗能够解除这一抑制状态，增强抗原呈递功能[5]。第三，法米替尼对c-KIT、FLT3、CSF1R等靶点的抑制可进一步减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞的聚集，而这些细胞正是肿瘤免疫逃逸的重要介质[4]。
在本地知识库收录的转化研究中，法米替尼在动物模型中显示出增强免疫浸润和促进三级淋巴结构（TLS）发育的能力，而TLS的形成与免疫治疗应答密切相关[6]。此外，结直肠癌队列的探索性分析发现，法米替尼联合卡瑞利珠单抗的疗效差异与肿瘤微环境中血管生成活化程度、巨噬细胞浸润水平及耗竭T细胞的存在密切相关[7]。这进一步支持了该组合通过多维度调控肿瘤免疫微环境发挥协同作用的假说。
“去化疗”策略的临床价值：不止于疗效，更关乎治疗体验
在宫颈癌治疗中，“去化疗”策略的吸引力不仅在于潜在的疗效提升，更在于其有望显著改善患者的治疗体验和生活质量。传统含铂双药化疗带来的血液学毒性、消化道反应、肾毒性及神经毒性，对体能状态较差或化疗耐受性低的患者构成了实质性障碍。
从安全性角度看，法米替尼联合卡瑞利珠单抗的毒性谱与化疗存在本质区别。在前述随机II期研究中，联合组最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括高血压、蛋白尿、手足综合征、甲状腺功能减退和反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），这些均属于抗血管TKI和PD-1抑制剂的已知类别效应[2]。虽然该研究未报告详细的3级及以上AE对比数据，但现有证据提示该组合的安全性整体可控，且未出现新的安全性信号。
CLAP研究的长期随访数据（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于经治晚期宫颈癌）进一步表明，PD-1抑制剂联合VEGFR2-TKI的长期应用未引发新的安全性问题，且疗效持久[8]。这为“去化疗”靶免组合的长期管理提供了参考依据。
不过需要清醒认识到，目前法米替尼联合卡瑞利珠单抗在宫颈癌中的高级别证据均来自复发/转移性后线治疗场景，其在一线治疗中的疗效和安全性数据尚属空白。从后线跨越至一线，仍需回答几个关键问题：一线“去化疗”靶免组合能否在疗效上不劣于甚至优于当前标准方案（化疗+帕博利珠单抗±贝伐珠单抗）？PD-L1表达水平是否会影响该组合的一线获益？对于不适合或拒绝化疗的患者，该组合能否成为一种有效的替代选择？
从机制到临床：一线“去化疗”探索的科学基础与待解问题
将法米替尼联合卡瑞利珠单抗推向宫颈癌一线治疗，其科学合理性主要建立在以下基础之上：首先，宫颈癌具有较高的PD-L1表达率（34.4%-96%），且与HPV感染相关的病毒抗原持续表达赋予了其较高的免疫原性，理论上对免疫治疗更为敏感[9]。其次，宫颈癌组织中VEGF高表达与不良预后密切相关，抗血管生成治疗在宫颈癌中已有一线适应证（贝伐珠单抗联合化疗），靶免联合具备协同增效的生物学前提。
然而，从现有证据到一线适应证的真正落地，仍存在明显差距。第一，目前缺乏该组合与当前一线标准方案（化疗+帕博利珠单抗±贝伐珠单抗）的头对头比较数据。第二，该组合在一线治疗中的最佳获益人群尚未明确，PD-L1 CPS评分、肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物的预测价值有待前瞻性验证。第三，一线“去化疗”策略究竟适用于所有患者，还是仅针对特定亚群（如化疗不耐受、老年或体能状态较差者），需要分层研究加以解答。
值得注意的是，在头颈部鳞状细胞癌领域，卡瑞利珠单抗联合法米替尼的“去化疗”方案已在经治患者中展现出35.0%的ORR和可接受的安全性[6]，研究者明确指出“化疗-free方案联合PD-1抑制剂和多激酶抑制剂可能为该患者群体提供一种新的治疗选择”。这一跨瘤种经验为宫颈癌一线“去化疗”的探索提供了间接支持。
法米替尼联合卡瑞利珠单抗代表了宫颈癌“去化疗”靶免联合策略的重要探索方向。从单臂II期研究（ORR 39.4%）到随机对照II期研究（联合组ORR 41.0%显著优于单药组24.1%），再到2025年获得附条件批准用于复发/转移性宫颈癌的后线治疗，该组合已逐步建立起相对完整的后线证据链[1][2][3]。其靶免协同机制——法米替尼通过多靶点抑制血管生成和免疫抑制信号，与卡瑞利珠单抗的PD-1阻断形成互补——为“去化疗”策略提供了坚实的生物学基础[4][5]。
尽管如此，该组合向一线治疗的推进仍面临关键证据缺口。目前尚无一线治疗的前瞻性数据，也缺乏与现行标准方案的头对头比较。对临床医生而言，现阶段更合理的理解是：法米替尼联合卡瑞利珠单抗在复发/转移性宫颈癌后线治疗中已展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性，其“去化疗”特性为不适合或不愿接受化疗的患者提供了有价值的替代选择；但要将其确立为一线“去化疗”方案，仍需等待专门设计的前瞻性临床研究加以验证。
未来研究应重点关注以下方向：开展该组合对比标准一线方案的随机对照III期研究；探索预测疗效的生物标志物以筛选最佳获益人群；评估不同PD-L1表达水平亚组中的差异化疗效；以及在真实世界人群中验证其长期安全性和患者报告结局。现有证据提示，法米替尼联合卡瑞利珠单抗的靶免协同策略在宫颈癌中具有广阔前景，但从“后线突破”走向“一线替代”，仍需更多高质量证据的积累。
参考文献
[1] Xia L, Zhou Q, Gao Y, et al. A multicenter phase 2 trial of camrelizumab plus famitinib for women with recurrent or metastatic cervical squamous cell carcinoma. Nat Commun. 2022;13(1):7581.
[2] Xia L, Zhang K, Tang Y, et al. Camrelizumab Plus Famitinib versus Camrelizumab Alone and Investigator's Choice of Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Randomized, Phase II Study. J Clin Oncol. 2025;43(24):2720-2733.
[3] Keam SJ. Famitinib: First Approval. Drugs. 2025;85(12):1613-1620.
[4] Qu YY, et al. Camrelizumab plus famitinib for advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy: data from a multicohort phase 2 study. J Immunother Cancer. 2022;10:e004573.
[5] Xue L, Gao X, Zhang H, et al. Antiangiogenic antibody BD0801 combined with immune checkpoint inhibitors achieves synergistic antitumor activity and affects the tumor microenvironment. BMC Cancer. 2021;21(1):1134.
[6] Camrelizumab Plus Famitinib in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Phase 2 Study. [本地知识库 document_id: 27180]
[7] Famitinib plus camrelizumab in patients with advanced colorectal cancer: Data from a multicenter, basket study. [本地知识库 document_id: 27189]
[8] Lan C, Lu H, Zhou L, et al. Long-term survival outcomes and immune checkpoint inhibitor retreatment in patients with advanced cervical cancer treated with camrelizumab plus apatinib in the phase II CLAP study. Cancer Commun. 2024;44:654-669.
张大悦发布于 12小时前
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