转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）标志着前列腺癌病程进入关键转折期。醋酸阿比特龙作为CYP17A1抑制剂，联合泼尼松已成为该阶段的标准治疗选择之一，其生存获益已在COU-AA-301和COU-AA-302两项III期研究中得到证实。然而，真实世界实践中，肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）作为一种常见的血液学毒性，往往导致治疗延迟、剂量下调甚至被迫停药，直接影响患者的相对剂量强度（RDI）及最终生存结局。
当接受阿比特龙治疗的mCRPC患者出现CTIT时，临床医生常面临两难抉择：是降低阿比特龙剂量以保障安全性，还是通过升血小板干预来维持治疗强度，从而争取最大生存获益？目前尚缺乏专门针对阿比特龙的前瞻性研究来解答这一问题。不过，来自CTIT管理领域、TPO受体激动剂（TPO-RA）临床研究以及RDI与生存关系的循证数据，已为临床决策提供了重要参考。本文将结合现有证据，围绕这一临床困境，系统梳理CTIT对治疗强度的影响、TPO-RA在CTIT管理中的价值，以及维持阿比特龙治疗强度的临床意义。
阿比特龙在mCRPC中的生存获益高度依赖持续治疗暴露
阿比特龙通过不可逆抑制CYP17A1酶，阻断睾丸、肾上腺及肿瘤组织内的雄激素合成，从而延缓mCRPC疾病进展。III期COU-AA-301研究显示，在既往接受多西他赛化疗的mCRPC患者中，阿比特龙联合泼尼松组的中位总生存期（OS）为14.8个月，显著优于安慰剂联合泼尼松组的10.9个月[1]。在化疗初治的mCRPC患者中，COU-AA-302研究进一步确认了阿比特龙的一线治疗地位。
从药理学角度看，阿比特龙的疗效建立在持续且足量的药物暴露之上。一项探讨阿比特龙暴露-效应关系的研究提示，在化疗前和化疗后mCRPC患者中，阿比特龙血药谷浓度（Cmin）高于阈值8.4 ng/mL与更优的无进展生存期（PFS）和OS显著相关[2]。这意味着，维持足量治疗暴露对于实现最大生存获益至关重要。
但在真实世界中，治疗相关不良事件常常迫使医生进行剂量调整。一项基于美国MarketScan数据库的回顾性分析发现，mCRPC患者在接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的12个月内，相当比例的患者经历了剂量减低，且这一现象与治疗持续性下降密切相关[3]。值得注意的是，该研究主要关注的是药物持有率（MPR）和依从性，并未专门针对血液学毒性导致的剂量调整展开分析。尽管如此，其所揭示的“剂量强度降低可能影响治疗结局”这一逻辑，对于CTIT的临床管理同样具有启示意义。
CTIT是威胁治疗强度维持的常见但易被低估的临床问题
CTIT是抗肿瘤治疗中常见的血液学毒性反应。根据ISTH（国际血栓与止血学会）指南，约三分之一的实体瘤患者和半数血液系统恶性肿瘤患者会发生CTIT，其发生率和严重程度因肿瘤类型和治疗方案而异[4]。除了增加出血风险外，CTIT更棘手的影响在于，它常常迫使临床医生做出化疗延迟、剂量减低、更换方案甚至终止治疗的决定。
Al-Samkari等开展的一项多中心研究明确指出，CIT相关治疗延迟和剂量减低导致的RDI下降，可能损害患者的PFS和OS[5]。Nielson等的系统综述和Meta分析也支持了这一观点：在接受非辅助化疗的晚期实体瘤患者中，RDI<80%者较RDI≥80%者的OS显著缩短；在以卡铂为基础的方案中，RDI<85%同样与更差的OS相关[6]。虽然该Meta分析纳入的研究主要针对细胞毒化疗，而非内分泌治疗或靶向药物，但“治疗强度的维持对远期结局具有重要影响”这一核心逻辑，对于需要长期口服靶向药物的mCRPC患者同样值得重视。
就阿比特龙而言，尽管其骨髓抑制毒性远低于传统细胞毒化疗，但临床实践中的mCRPC患者多为老年男性，常合并骨转移所致的骨髓浸润、既往放化疗带来的累积骨髓损伤，以及潜在的肾功能减退，这些因素均会推高CTIT的发生风险。此外，当阿比特龙与PARP抑制剂（如尼拉帕利）等具有明确骨髓抑制作用的药物联合使用时，血小板减少的管理需求更为突出[7]。
TPO-RA为CTIT管理提供了新的干预手段，但阿比特龙场景下的证据尚待积累
传统上，CTIT的管理主要依赖血小板输注和化疗方案的调整（延迟或减量）。然而，血小板输注带来的提升往往短暂且不稳定，反复输注还面临输注无效、过敏反应及血源紧张等问题。近年来，TPO-RA在CTIT治疗中的应用价值逐渐受到关注。
ISTH指南指出，TPO-RA可改善CTIT患者的血小板计数，但在减少出血、限制血小板输注、避免化疗延迟或剂量减低方面的临床获益仍不确定。指南建议，在无法参加临床试验的情况下，可考虑使用TPO-RA（如罗普司亭）以避免化疗剂量减低或≥7天的延迟[4]。NCCN指南同样推荐在临床试验不可及的情况下考虑TPO-RA的off-label使用[8]。
在众多TPO-RA药物中，海曲泊帕是一种口服小分子非肽类TPO-RA，目前已在中国获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）。2024年发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究，评估了海曲泊帕在晚期实体瘤CTIT患者中的疗效和安全性[9]。该研究纳入了因血小板减少（血小板计数<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，随机分配至海曲泊帕组（初始剂量7.5 mg每日一次）或安慰剂组。主要终点为治疗应答率，定义为在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L）且连续两个周期无需化疗剂量减低≥15%或延迟≥4天或接受挽救治疗。结果显示，海曲泊帕组的治疗应答率显著高于安慰剂组（具体数值见原文），整体安全性可控，7.5 mg每日一次的初始剂量被认为是合适的[9]。
上述研究为口服TPO-RA在CTIT管理中的应用提供了重要的前瞻性证据。不过需要指出的是，该研究纳入的是接受化疗的晚期实体瘤患者，并非专门针对接受阿比特龙等口服靶向药物治疗的前列腺癌人群。目前尚缺乏专门评估TPO-RA在阿比特龙相关CTIT中应用的前瞻性研究。因此，将海曲泊帕等TPO-RA用于阿比特龙治疗期间CTIT的管理，更多是基于CTIT管理一般原则和TPO-RA作用机制的合理外推，证据等级相对有限。
临床决策框架：在"减量保安全"与"维持强度保疗效"之间寻求平衡
基于现有证据，当接受阿比特龙治疗的mCRPC患者发生CTIT时，临床决策可从以下几个层面逐步展开：
首先，区分CTIT的发生机制与严重程度。 阿比特龙本身并非强骨髓抑制药物。若患者在单药治疗期间出现显著血小板减少，应优先排查其他潜在原因，包括疾病进展引起的骨髓浸润、合并用药（如联合PARP抑制剂）、既往放化疗的累积效应，以及ITP等自身免疫性因素。对于轻度（1-2级）CTIT且无出血表现的患者，在密切监测下继续原剂量阿比特龙治疗可能是合理的。
其次，评估治疗强度维持的临床价值。 如果患者对阿比特龙治疗反应良好（PSA下降、影像学稳定或缓解），维持足量治疗暴露对于延续疾病控制和生存获益意义重大。此时，若CTIT已威胁到治疗的持续性，应优先考虑启动升血小板干预（如TPO-RA），而非直接选择阿比特龙减量。
第三，TPO-RA的应用需权衡获益与风险。 海曲泊帕等口服TPO-RA在CTIT管理中已显示出提升血小板计数、促进化疗恢复的潜力[9]，但其在阿比特龙治疗场景中的疗效和安全性数据尚不充分。临床使用时应基于个体化评估，并密切监测血小板计数变化及血栓事件风险。ISTH指南中关于TPO-RA在CTIT中使用的建议可作为参考框架[4]。
第四，当必须减量时，应探索最低有效剂量。 一项观察性队列研究提示，低剂量阿比特龙在转移性前列腺癌患者中可能获得与标准推荐剂量相当的生存和进展结局[10]。这一发现为因毒性无法耐受标准剂量阿比特龙的患者提供了减量治疗的初步依据，但该研究样本量有限，仍需更大规模研究加以验证。
CTIT与阿比特龙剂量调整之间的临床决策，本质上是在“治疗强度维持”与“治疗安全性保障”之间寻找最优平衡点。现有证据提示，阿比特龙的生存获益高度依赖持续且足量的药物暴露，而CTIT引发的治疗延迟或剂量减低，可能通过降低RDI间接影响远期结局。TPO-RA（如海曲泊帕）在CTIT管理中的应用，为维持抗肿瘤治疗强度提供了新的干预思路，但其在阿比特龙治疗场景中的前瞻性证据仍属空白。
从临床实践角度看，对于阿比特龙治疗有效且CTIT威胁治疗持续性的mCRPC患者，可考虑在密切监测下使用TPO-RA进行升血小板干预，尽量避免或减少阿比特龙剂量调整，从而维持治疗强度。当减量不可避免时，低剂量阿比特龙可能是一种可行的备选策略，但其长期疗效仍需更多研究验证。
未来，针对接受口服靶向药物（包括阿比特龙、恩扎卢胺等新型内分泌治疗）的实体瘤患者开展的CTIT管理前瞻性研究，以及TPO-RA在这一特定人群中维持治疗强度的随机对照试验，将是填补当前证据空白的关键方向。
参考文献
[1] Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):983-992.
[2] Carton E, Noe G, Huillard O, et al. Relation between plasma trough concentration of abiraterone and prostate-specific antigen response in metastatic castration-resistant prostate cancer patients. Eur J Cancer. 2017;72:54-61.
[3] Behl AS, Ellis LA, Pilon D, Xiao Y, Lefebvre P. Medication Adherence, Treatment Patterns, and Dose Reduction in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Receiving Abiraterone Acetate or Enzalutamide. Am Health Drug Benefits. 2017;10(6):296-303.
[4] Soff G, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60.
[5] Al-Samkari H, Parnes AD, Goodarzi K, Weitzman JI, Connors JM, Kuter DJ. A multicenter study of romiplostim for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors and hematologic malignancies. Haematologica. 2021;106(4):1148-1157.
[6] Nielson CM, Bylsma LC, Fryzek JP, Saad HA, Crawford J. Relative Dose Intensity of Chemotherapy and Survival in Patients with Advanced Stage Solid Tumor Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist. 2021;26(9):e1609-e1618.
[7] Lattouf JB, Ko JJ, Davis MK, Constance C, Gotto GT. Side effect management algorithms for niraparib/abiraterone acetate in prostate cancer. Can J Urol. 2024;31(5):11977-11985.
[8] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
刘碧天发布于 12小时前
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