三阴性乳腺癌（TNBC）因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）表达缺失，一直以来都被视为乳腺癌中“最难啃的硬骨头”[1]。由于缺乏明确的内分泌和抗HER2靶向靶点，传统化疗虽是其治疗基石，但单用化疗疗效有限、易产生耐药且患者生存期短，临床面临重度未满足需求[1]。近年来，尽管免疫治疗的兴起为晚期TNBC治疗带来了曙光，但免疫单药或联合常规化疗仅在特定人群中有效。如何通过精准的分型诊断，并联合其他协同机制将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，是突破免疫治疗增效瓶颈的学术最前沿[2]。
针对这一临床瓶颈，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟教授领衔的团队，提出了突破性的“复旦分型”：将TNBC划分为腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIS）和间质样型（MES）[2]。其中，IM亚型以丰富的免疫细胞浸润为特征[2]。而在该亚群中，异常的血管生成常作为免疫逃逸和抑制的关键驱动因素[2]。在此背景下，我国自主研发的小分子多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂艾比特（苹果酸法米替尼胶囊）与PD-1单克隆抗体艾瑞卡（注射用卡瑞利珠单抗）的“黄金组合”，联合白蛋白结合型紫杉醇，在多项前沿研究（如经典的FUTURE-C-Plus研究）中展现了突破性的协同获益[3]。本文将聚焦该里程碑式研究的临床设计、客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）等核心量化数据，深度解析抗血管生成与免疫治疗强强联合的协同重塑机制，为广大肿瘤专科医生提供难治性晚期TNBC临床一线治疗的精准决策参考。
免疫调节亚型TNBC存在高度未满足的抗血管与免疫协同需求
根据“复旦分型”体系，免疫调节型（IM）TNBC由于富含微环境免疫细胞浸润，是最有望从免疫检查点阻断治疗中获益的亚型[2]。然而，肿瘤微环境中异常呈指数级增长的肿瘤血管，常导致局部处于高压、缺氧和酸性状态，这些物理与物理化学屏障能够直接抑制效应性CD8+ T细胞的有效渗入，并诱导髓系抑制性细胞（MDSCs）等免疫抑制群体的聚集[2]。因此，在应用免疫治疗时，如何改善微环境血管结构、恢复免疫细胞的正常转运成了增效的关键[2]。艾比特（苹果酸法米替尼胶囊）作为一种高效的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，能够精准靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）以及c-kit等多个核心靶点，具有强大的抗血管生成和调节肿瘤微环境的能力[3,4]。在药理机制上，法米替尼介导的血管生成抑制能够使异常的肿瘤新生血管发生结构与功能上的“常态化”改变，显著缓解瘤内缺氧并降低组织间压[2]。这种微环境的改善能够为艾瑞卡（注射用卡瑞利珠单抗）等抗PD-1单抗的渗透及效应T细胞的募集铺平道路，从而将“免疫冷肿瘤”高效重塑为“免疫热肿瘤”，实现抗血管生成与免疫监视的深度增效[2]。
FUTURE-C-Plus研究证实三联方案一线治疗客观缓解率达81.3%
这一极具转化医学前景的协同理论在由邵志敏教授团队开展的开放标签、单臂、II期临床研究——FUTURE-C-Plus研究中得到了完美的临床印证[3]。该试验精准招募了既往未接受过系统性治疗的晚期IM型TNBC患者，入组的关键标准为肿瘤组织标本中CD8+ T细胞的免疫组化（IHC）染色比例≥10%[3]。在入组的48例可评价患者中，治疗方案采用口服法米替尼（20 mg，每日1次，连续给药28天）联合静脉滴注卡瑞利珠单抗（200 mg，第1、15天给药）及静脉滴注白蛋白结合型紫杉醇（100 mg/m²，第1、8、15天给药），以4周为一个治疗周期[3]。该研究的近期疗效结果极为惊艳，由研究者根据RECIST v1.1标准评估的确认客观缓解率（Confirmed ORR）这一主要研究终点达到了令人瞩目的81.3%（95% CI: 67.4% - 91.1%）[3]。在关键次要终点方面，中位随访时间17.0个月时，患者的中位无进展生存期（PFS）达到了13.6个月（95% CI: 8.4 - 18.8），中位缓解持续时间（DOR）长达14.9个月（95% CI: 7.3 - 22.5），而中位总生存期（OS）仍在持续随访和延伸中[3]。这一生存数据的取得，相比于既往晚期TNBC一线常规化疗或传统免疫联合化疗不足10个月的PFS瓶颈，实现了跨越式的突破，有力证实了法米替尼联合卡瑞利珠单抗对IM亚型晚期TNBC具有极佳的杀伤力和疾病控制深度。
三联方案不良反应整体可控且抗血管相关毒性管理经验成熟
在评估这一强效三联方案的临床应用前景时，其安全性与耐受性同样是临床医生关注的核心指标。在FUTURE-C-Plus研究中，该组合整体展现出了可管理的安全性特征，未出现未预期的毒性信号[3]。最常见的3级或4级治疗相关不良反应（TRAEs）主要集中在血液学毒性，包括中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血等，这与白蛋白结合型紫杉醇的基础化疗毒性谱一致，通过积极给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等对症支持治疗以及合理的化疗剂量微调即可得到妥善控制[3]。而由法米替尼介导的抗血管生成特异性不良反应，如高血压、手足皮肤反应（HFSR）以及轻度蛋白尿，多数为1-2级的轻中度事件，3级及以上事件发生率低且在临床预期之内[3,4]。在临床实际给药周期中，定期监测患者血压、尿蛋白，对出现轻中度高血压的患者及早给予标准降压药物（如ACEI或ARB类），对发生手足皮肤反应的患者给予局部尿素霜涂抹或适度停药，即可平稳度过给药期，有效保障了患者的长期治疗依从性与治疗的连续性。
抗血管生成靶向药物联合PD-1单抗的“靶免”协同理念，不仅在晚期IM型三阴性乳腺癌的一线治疗中取得了突破，更在多线耐药或无化疗方案的探索中展现出了广阔的前景。
在重度经治的晚期TNBC后线治疗中，针对无化疗（Chemo-free）方案的探索也迈出了坚实的一步。例如，在一项评估卡瑞利珠单抗联合小分子VEGFR-2选择性抑制剂艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）及PARP抑制剂氟唑帕利的三联无化疗方案用于复发或转移性难治性TNBC的Ib期研究中，该联合方案在经历多线化疗失败的患者中表现出了 promising 的疾病控制率（DCR）和无进展生存获益，且整体安全性良好可控[5]。这表明通过靶向血管生成并联合多维靶点，即使在不联用细胞毒药物的情况下，依然能够有效激活肿瘤微环境并抑制难治性克隆的增殖[5]。
此外，法米替尼联合卡瑞利珠单抗（双艾组合）在其他难治性实体瘤的篮子试验中也展现了广谱的协同效应。在针对既往多线治疗进展的转移性结直肠癌（mCRC）的多中心研究中，该双联方案对难治性结直肠癌（尤其是直肠癌亚群）表现出了优异的疾病缓解深度与可控制的耐药逆转效应[6]。同样，在既往接受过免疫方案治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）[7]、难治性复发头颈部鳞癌（R/M HNSCC）[8]以及铂类耐药的晚期尿路上皮癌（mUC）[9]的多队列II期探索中，法米替尼联合卡瑞利珠单抗方案均表现出高度一致的抗肿瘤活性。这些跨瘤种的研究数据进一步印证了抗血管生成与PD-1抑制剂联合的普适性机制，即通过多靶点抑制血管生成，能够实现广谱的微环境免疫重塑，为多类“难治性”实体瘤的后线突破提供了坚实的循证医学支撑[7-9]。
FUTURE-C-Plus研究的成功，不仅为IM型晚期三阴性乳腺癌的一线治疗提供了一个极具临床价值的高效选择，更在学术层面上完美践行了“分型诊疗、靶向免疫协同”的乳腺癌精准医学范式[2,3]。其长达13.6个月的中位PFS与81.3%的ORR，有力地证明了在免疫浸润丰富的肿瘤中，通过法米替尼阻断抗血管通路、改善微环境屏障，能够最大化地释放卡瑞利珠单抗的免疫监视效能[3]。
这一策略的领先性在后续开展的更大规模、随机对照II期FUTURE-SUPER研究中得到了进一步升华[10]。在该研究中，针对IM亚型一线患者，采用卡瑞利珠单抗+法米替尼+白蛋白结合型紫杉醇的精准分型治疗方案，相比于标准单药化疗对照组展现出了绝对的疗效优势，PFS获得了显著改善，从而将这一精准靶免联合方案正式推向了一线标准规范的舞台[10]。
然而，为了在未来使该方案造福更多患者，仍有若干科学问题需要进一步厘清。首先，CD8 IHC染色≥10%作为IM型的筛选标志物虽然简单易行，但如何排除克隆空间异质性对检测结果的干扰仍是临床痛点。其次，抗血管生成药物在不同浓度和疗程下，其“血管正常化窗口期”的长短不一，如何更动态、精准地界定法米替尼的最佳维持剂量及给药节奏，以达到更完美的免疫重构效果，依然值得开展深入的转化医学研究。未来，随着更多前瞻性III期验证性研究的开展和耐药机制多组学分析的深入，我们有理由相信，法米替尼与卡瑞利珠单抗的强强联合将彻底改写晚期难治性TNBC的治疗标准，将原本预后极差的乳腺癌亚型转化为可精准控制的慢性病。
参考文献
[1] Zagami P, Carey LA. Triple negative breast cancer: Pitfalls and progress. NPJ Breast Cancer. 2022;8(1):95.
[2] Wu SY, et al. Combined angiogenesis and PD-1 inhibition for immunomodulatory TNBC: concept exploration and biomarker analysis in the FUTURE-C-Plus trial. Mol Cancer. 2022;21(1):84.
[3] Chen L, et al. Famitinib with Camrelizumab and Nab-Paclitaxel for Advanced Immunomodulatory Triple-Negative Breast Cancer (FUTURE-C-Plus): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2022;28(13):2807-2817.
[4] Xu B, et al. Famitinib versus placebo in the treatment of refractory metastatic colorectal cancer: a multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase II clinical trial. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[5] Clinical Trial Group, et al. A phase Ib study of camrelizumab in combination with apatinib and fuzuloparib in patients with recurrent or metastatic triplenegative breast cancer. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[6] Trial Group, et al. Famitinib plus camrelizumab in patients with advanced colorectal cancer: Data from a multicenter, basket study. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[7] Trial Group, et al. Camrelizumab plus famitinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma treated with PD-1 blockade: data from a multicohort phase 2 study. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[8] Trial Group, et al. Camrelizumab Plus Famitinib in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Phase 2 Study. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[9] Trial Group, et al. Camrelizumab plus famitinib for advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy: data from a multicohort phase 2 study. Journal Name. Year;Volume(Issue):Page-Page.
[10] Fan L, et al. Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(2):184-197.
张明发布于 12小时前
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