在消化道恶性肿瘤（如结直肠癌、胰腺癌等）的化疗方案中，伊立替康（irinotecan）始终占据着举足轻重的核心地位。然而，其引发的迟发性腹泻（delayed-onset diarrhea）不仅发生率极高，更是临床上最为棘手的剂量限制性毒性。这种通常在给药24小时后迟发、可持续数天甚至数周的顽固性腹泻，不仅易导致患者发生严重脱水、电解质紊乱及继发性全身感染，还常迫使抗肿瘤治疗被迫减量、延迟甚至终止，严重影响患者的整体预后与生存质量。
面对这一临床难题，传统的洛哌丁胺等对症止泻方案控制效果往往不尽如人意。这促使我们重新审视其深层的病理机制。过去，学术界多将目光局限于活性代谢产物（SN-38）对肠上皮细胞的直接毒性，或宿主局部的过度炎症反应。然而，近年来的前沿证据表明，伊立替康引发的迟发性腹泻绝非单一毒性事件，而是肠道微生态与宿主固有免疫系统协同发力、共同摧毁肠道屏障的复杂病理交织。
本文归属于Mini Review 小综述。我们将沿着“菌群-免疫-屏障”这条学术主线，深入探讨肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶介导的SN-38本地再活化，以及Toll样受体4（TLR4）依赖的紧密连接蛋白Claudin-1内化机制。通过系统剖析这两条经典通路的交叉对话，为寻找精准的预防和干预策略提供全新的学术视角。
细菌β-葡萄糖醛酸酶将无毒代谢物逆向转化为肠毒性SN-38
作为一种经典的前体药物，伊立替康在体内的药代动力学及代谢通路具有鲜明的多阶段特征。其被吸收入血后，首先通过羧酸酯酶（CES）转化为具有强大抑瘤活性的代谢产物SN-38；随后，为了降低其全身毒性，肝脏中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）将游离的SN-38代谢为无毒的葡萄糖醛酸结合物（SN-38G），并经由胆汁排入肠腔。然而，看似完成使命的“解毒”通路，在进入肠腔后却迎来了毒性复燃的转折。
研究发现，肠道内广泛存在的共生菌群（如拟杆菌属、大肠埃希氏菌等）能够分泌高活性的β-葡萄糖醛酸酶（GUS）。该酶能够高效水解肠腔内的SN-38G，将其“逆向活化”为游离态的、具有高度细胞毒性的SN-38[1]。这一局部的二次活化过程，使肠上皮细胞直接、持续地暴露于高浓度SN-38的物理轰击之下。SN-38通过抑制拓扑异构酶I，导致上皮细胞发生DNA双链断裂，阻碍细胞周期并诱发大规模的上皮凋亡与坏死[1]。
更为严峻的是，最新研究证实，伊立替康暴露后会打破原有的微生态平衡，导致高表达GUS的特定有害菌株（如Lactobacillus reuteri）发生异常富集，直接导致肠腔内SN-38的病理性累积[2]。这不仅直接耗竭了负责上皮修复与再生的肠道干细胞（ISCs）和祖细胞池，更使小肠与结肠黏膜发生大面积的萎缩与剥脱[2]。由此可见，肠道菌群介导的底物局部再活化，构成了伊立替康化疗肠毒性的“第一重物理攻势”，其最直接的后果便是肠黏膜机械屏障的崩溃。
TLR4依赖的Claudin-1内化触发肠紧密连接功能失守
如果说SN-38对肠上皮细胞的直接毒性是物理层面的“强攻”，那么宿主固有免疫通路的过度激活则是分子层面的“内鬼”。在健康的肠道结构中，上皮细胞之间高度依赖紧密连接（TJs）蛋白（其中以Claudin-1、Occludin和ZO-1为核心骨架）维持着选择性的半透屏障。一旦这些蛋白发生降解、断裂或空间移位，旁细胞通透性（paracellular permeability）将急剧增加，肠腔内的液体和炎性介质便会失控般渗出。
关键体内实验为这一屏障失守提供了精细的病理细节。伊立替康治疗可导致肠腔内游离脂多糖（LPS）等促炎性病原相关模式分子大幅释放，进而激活肠上皮及免疫细胞表面的Toll样受体4（TLR4）信号通路[3]。在野生型动物模型中，伊立替康给药后24小时内，即可观察到回肠和结肠中Claudin-1发生了明显的从细胞膜向胞质内的“内化”转位，同时伴有ZO-1和Occludin蛋白的病理性降解[3]。这种紧密连接蛋白的易位与流失，直接导致细胞间的“拉链”松开，水分和电解质疯狂向肠腔内漏出，在临床上表现为严重的稀水样便。
令人瞩目的是，在敲除TLR4基因（Tlr4-/-）的小鼠模型中，虽然它们接受了同等剂量的伊立替康刺激，但其肠上皮的Claudin-1蛋白却能牢牢定位于细胞膜上，未发生异常内化，且ZO-1和Occludin的完整性得以保留[3]。相应的，Tlr4-/-小鼠的肠道大分子渗透性显著低于野生型，且临床腹泻症状大为减轻。这明确证实，TLR4通路的过度激活并非化疗后的伴随现象，而是直接介导Claudin-1内化、破坏肠道机械屏障的关键限速分子。
菌群代谢物与TLR4信号通路协同放大肠道上皮屏障损伤
过去，学术界常常将“菌群介导的SN-38G再活化”和“宿主TLR4介导的紧密连接损伤”视为平行且互不干扰的两条独立病理通路。然而，随着深入的机制探索，研究者们发现这两者实际上存在着密切的病理学交织，共同织就了一张“菌群-免疫-屏障”的协同破坏网。
一方面，SN-38直接导致的肠上皮凋亡和坏死，会导致大量病原体相关分子模式（PAMPs，如革兰氏阴性菌释放的LPS）和损伤相关分子模式（DAMPs，如坏死细胞释放的HMGB1）暴露。这些物质是TLR4最强烈的配体，能够成百上千倍地放大TLR4信号级联，加速Claudin-1的内化与屏障崩溃[2,3]。另一方面，伊立替康暴露引起的严重肠道菌群失调，会导致产生短链脂肪酸（SCFAs）等益生菌比例骤减。由于SCFA通常承担着维持宿主免疫耐受、抑制TLR4通路过度活化的关键功能，其匮乏使肠道屏障失去了天然的保护机制。
在这场微生态与固有免疫的协同轰击下，局部累积的活性SN-38与不断被激活的TLR4通路形成了互为因果的恶性循环：SN-38杀伤细胞释放LPS并激活TLR4，进而导致Claudin-1内化、屏障受损；通透性增加的受损黏膜又使更多LPS与游离SN-38透皮进入固有层，诱发更广泛的全身炎性反应与更剧烈的腹泻。这一协同破坏网络，解释了为何单纯依靠机械止泻药很难阻止伊立替康迟发性腹泻的发生，也为未来的临床联合干预指明了新的方向。
针对伊立替康迟发性腹泻“菌群-免疫-屏障”的协同破坏机制，如何寻找具有临床转化价值的预防和治疗靶点，是近年来肿瘤支持治疗领域的研究热点。既往研究主要聚焦于非特异性地消除肠道菌群。然而，广谱抗生素在抑制GUS分泌菌的同时，也会大面积杀伤肠道内的有益共生菌，甚至可能加剧耐药菌感染或干扰化学免疫疗法的系统疗效。
因此，精准的“GUS特异性抑制”或“肠道微生态调节”成为了主要的演进方向。例如，近年来研究发现非系统性口服抗生素利福昔明（rifaximin）在小鼠模型中展现出良好的靶向保护作用[4]。在BALB/c小鼠腹腔注射伊立替康（50 mg/kg）的实验中，联合应用利福昔明不仅能够显著降低延迟性腹泻的发生频率和严重程度，还可以通过下调肠道菌群中β-葡萄糖醛酸酶（BGUS）的基因表达与催化活性，客观减少肠腔内活性SN-38的累积[4]。同时，利福昔明有效降低了荧光素异硫氰酸酯-右旋糖酐（FITC-dextran）在血清中的浓度，显示其对肠道屏障完整性的强效保护[4]。
此外，针对性地补充具有调节微生态及屏障修复功能的益生菌也展现了不俗的前景。例如，通过引入乳酸菌属（Lactobacillus spp.）等特定益生菌株，可以在不破坏整体微生物多样性的前提下，重塑受试动物的肠道菌群分布，并可能通过直接抑制大肠杆菌中GUS酶活性，减轻肠黏膜萎缩与上皮凋亡[5]。从分子机制来看，调控像β-catenin、Piezo1等上游屏障维护通路，能够通过正向调节Claudin-1的转录和表达，增强上皮细胞对SN-38和TLR4配体攻击的耐受力[6,7]。未来，将精准的化学小分子GUS抑制剂与特定黏膜屏障保护剂联合应用，或许将是彻底攻克这一毒性难题的重要方向。
长期以来，消化系统肿瘤化疗中的伊立替康肠毒性管理一直局限于“见招拆招”的被动补救阶段。临床医生往往在患者出现腹泻后才开始给予洛哌丁胺等对症药物，或者在发生重度腹泻后进行化疗减量。这种管理策略不仅滞后，而且未能触及毒性发生的病理本质。
本文所梳理的“菌群-免疫-屏障”协同机制为我们带来了革命性的认知改变。这一机制的核心价值在于，它明确了伊立替康延迟性腹泻并非简单的“药物直接杀伤”，而是宿主固有免疫反应（TLR4-Claudin-1内化）与微生态代谢再活化（GUS-SN-38G转化）相互交织的复杂系统性病理网络。这意味着，未来的干预策略必须从单一手段走向“多靶点、前瞻性”的联合干预。例如，在化疗前前瞻性筛查患者的肠道菌群GUS活性，作为预测腹泻风险的特异性生物标志物；或者在化疗期间同步给予高选择性、不具有杀菌活性的GUS小分子抑制剂，再联合温和的TLR4阻断剂，从而在源头上阻断活性毒物生成，并筑牢上皮细胞的紧密连接屏障。
当然，目前这一领域的绝大多数机制探索仍局限于啮齿类动物模型或体外类器官，临床转化仍面临诸多挑战。不同患者间复杂的肠道菌群异质性、GUS酶型的多样性，以及靶向抑制剂对其他内源性底物（如雌激素、胆红素）肠肝循环的潜在干扰，均需在未来的研究中进行严谨的评估和优化。但毫无疑问，从“被动对症”走向基于“菌群-免疫-屏障”轴的“主动预防”，将成为伊立替康毒性管理及肿瘤支持治疗的必然趋势。
参考文献
[1] Chamseddine AN, et al. Intestinal bacterial β-glucuronidase as a possible predictive biomarker of irinotecan-induced diarrhea severity. Pharmacol Ther. 2019;199:1-15.
[2] Yue B, et al. β-Glucuronidase-Expressing Lactobacillus reuteri Triggers Irinotecan Enterotoxicity Through Depleting the Regenerative Epithelial Stem/Progenitor Pool. Adv Sci (Weinh). 2025;12(26):e2411052.
[3] Wardill HR, et al. TLR4-Dependent Claudin-1 Internalization and Secretagogue-Mediated Chloride Secretion Regulate Irinotecan-Induced Diarrhea. Mol Cancer Ther. 2016;15(11):2767-2779.
[4] Huang C, et al. Rifaximin alleviates irinotecan-induced diarrhea in mice model. Ann Med. 2024;56(1):2429029.
[5] Mahdy MS, et al. Irinotecan-gut microbiota interactions and the capability of probiotics to mitigate Irinotecan-associated toxicity. BMC Microbiol. 2023;23(1):53.
[6] Maejima Y, et al. Ulvan-Na, an Ulvan Subjected to Na+ Cation Exchange, Improves Intestinal Barrier Function in Age-Related Leaky Gut. Mar Drugs. 2025;23(10).
[7] Jiang Y, et al. Piezo1 regulates intestinal epithelial function by affecting the tight junction protein claudin-1 via the ROCK pathway. Life Sci. 2021;275:119254.
朱晓敏发布于 12小时前
收藏专家
