在前列腺癌的内分泌治疗中，"血脂升高"长期以来被临床医生视为需要警惕的不良事件。第二代雄激素受体（AR）抑制剂联合雄激素剥夺治疗（ADT）已成为高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的标准方案。然而，随之而来的高甘油三酯血症、高胆固醇血症及体重增加等脂代谢相关毒性，常常引发医患双方的担忧——这些代谢异常是否意味着心血管风险的增加？是否需要因此减量甚至停药？
2026年，一项基于CHART研究的post hoc分析首次系统评估了瑞维鲁胺联合ADT治疗高瘤负荷mHSPC患者中，肝毒性和脂代谢相关毒性（LMRT）与长期生存及生活质量（QoL）的关联。结果出人意料：肝毒性与生存和QoL无显著关联；相反，出现LMRT的患者展现出更长的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），且≥3级LMRT患者的生活质量改善更为显著。
本文将结合CHART研究及其post hoc分析的核心数据，从AR信号通路与脂代谢调控的分子机制出发，系统解读瑞维鲁胺脂代谢效应的临床意义，帮助临床医生建立对"血脂升高"更为理性、全面的认知框架。
脂代谢异常不是"附带损伤"，而是靶点效应的药效学映射
在前列腺癌的分子生物学中，AR信号不仅是驱动肿瘤增殖的核心转录因子，还深度参与代谢重编程。AR过度激活可通过氧化磷酸化和脂肪生成等通路促进肿瘤生长[1]。瑞维鲁胺作为一种新型口服AR抑制剂，通过竞争性阻断雄激素与AR的结合，抑制AR核转位、DNA结合及AR介导的转录活性，从而发挥抗肿瘤作用[1]。
值得注意的是，AR信号的抑制不可避免地会扰乱细胞内及全身脂代谢的稳态。与此同时，ADT降低循环睾酮水平，不仅削弱了雄激素对干细胞向脂肪细胞分化的抑制作用，还减少了脂肪细胞的脂解，减弱了雄激素介导的对游离脂肪酸合成甘油三酯的抑制[1]。这两条通路共同作用，导致体重增加、脂肪蓄积和血脂异常。因此，LMRT并非瑞维鲁胺的"附带损伤"，而是其靶点效应在代谢层面的药效学映射——血脂升高恰恰反映了AR通路被有效抑制的程度。
在CHART研究中，瑞维鲁胺联合ADT组任何级别LMRT的发生率高达56.7%（183/323），其中高甘油三酯血症27.9%、高胆固醇血症18.9%、体重增加46.7%；≥3级LMRT发生率为9.6%（31/323）[1]。与其他二代AR抑制剂如阿帕他胺、达罗他胺和恩扎卢胺不同，CHART中观察到的脂代谢异常不仅限于体重增加，还涵盖了高甘油三酯血症和高胆固醇血症[1]。这一更广泛的脂代谢扰动谱，恰恰提示瑞维鲁胺对AR信号通路的抑制更为全面和深入。
LMRT与更长生存显著相关：post hoc分析的核心发现
这项post hoc分析纳入了CHART研究中接受瑞维鲁胺联合ADT治疗的323例高瘤负荷mHSPC患者数据，中位随访时间约33个月[1]。分析将LMRT定义为高甘油三酯血症、高胆固醇血症和体重增加，肝毒性定义为GGT、AST、ALT或胆红素升高。
结果显示，发生LMRT的患者相比未发生者，rPFS显著延长（HR 0.594，95% CI 0.400–0.883，P=0.0100），OS同样显著延长（HR 0.594，95% CI 0.383–0.922，P=0.0201）[1]。这意味着出现脂代谢异常的患者，其影像学进展或死亡风险降低了约41%，死亡风险也降低了约41%。与此相对应，肝毒性与rPFS（HR 0.716，95% CI 0.434–1.181，P=0.1908）和OS（HR 0.890，95% CI 0.532–1.489，P=0.6569）均无显著关联[1]。
进一步来看，≥3级LMRT患者的生活质量改善幅度显著优于无≥3级事件的患者[1]。这一发现似乎有悖直觉——更严重的不良反应反而伴随更好的QoL？研究者提出了几种可能的解释：体重增加可能反映了食欲和营养状况的改善，进而提升整体健康感；LMRT的出现可能提示更活跃的药物代谢，从而带来更好的肿瘤控制、缓解癌症相关症状，最终改善QoL[1]。此外，患者在出现脂代谢异常后可能采取了适当的运动和饮食干预，这也可能部分解释了QoL的改善[1]。
理解LMRT与生存获益之间的关联，需要回到肿瘤代谢生物学的层面。胆固醇是细胞膜的关键结构和功能成分，活跃的脂肪生成伴细胞内胆固醇蓄积是快速增殖癌细胞的标志[1]。与多种实体瘤类似，前列腺癌的癌前病变和恶性组织中普遍存在胆固醇稳态失调。由于恶性细胞加速生长和增殖，其代谢周转增加，对胆固醇的需求更高以维持膜生物合成[1]。
在这一框架下，瑞维鲁胺联合ADT有效抑制肿瘤增殖后，癌细胞对胆固醇的消耗减少，导致外周血胆固醇水平升高，临床表现为血脂异常。换言之，血清胆固醇升高可能是肿瘤被有效抑制的间接标志，而非单纯的不良反应[1]。同样，甘油三酯水平与血清总睾酮、生物可利用睾酮、性激素结合球蛋白及雄激素水平显著相关，均在前列腺癌的发生、进展和维持中发挥作用[1]。一些研究甚至发现，在临床局限性前列腺癌患者中，术前高甘油三酯血症与根治性前列腺切除术后更低的生化复发风险相关[1]。
需要强调的是，研究者明确指出，LMRT与生存获益之间的关联应被理解为药物代谢或宿主因素的替代标志，而非毒性本身的直接有益效应[1]。这一关联可能反映了更有效的药物暴露或潜在的宿主因素，而非直接的因果关系。
在临床实践中，肝酶升高同样是医生关注的重点。CHART研究中，瑞维鲁胺联合ADT组任何级别肝毒性发生率为24.6%（79/323），最常见的是AST升高（20.1%）和ALT升高（19.2%），≥3级肝毒性仅4.0%（13/323）[1]。post hoc分析表明，肝毒性与rPFS、OS及QoL均无显著关联[1]。
从临床实践角度看，这一结果可能与瑞维鲁胺独特的代谢途径有关。瑞维鲁胺主要通过氧化脱羧代谢，细胞色素P450酶仅发挥次要作用；药代动力学研究也显示，肝功能参数对其清除无显著影响[1]。这些代谢特征使得瑞维鲁胺的肝毒性在临床上更易管理，且不影响治疗获益。当然，研究者也指出，由于肝毒性患者数量相对较少（79例，24.6%），统计效力有限，不能完全排除偏倚的可能性[1]。
CHART研究本身已奠定了瑞维鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC中的标准治疗地位——相比比卡鲁胺联合ADT，瑞维鲁胺显著改善rPFS（HR 0.44，95% CI 0.33–0.58，P<0.0001）和OS（HR 0.58，95% CI 0.44–0.77，P=0.0001）[2][3]。基于此，瑞维鲁胺于2022年在中国获批用于高瘤负荷mHSPC的治疗，并获得CSCO前列腺癌诊疗指南的Ⅰ级推荐（1A类证据）[4]。
本次post hoc分析为临床医生提供了重要的安全性再解读视角。当接受瑞维鲁胺治疗的患者出现血脂升高或体重增加时，临床医生首先应认识到这可能是药物靶点效应的体现，而非立即考虑减量或停药。数据显示，瑞维鲁胺治疗组中仅0.9%的患者因不良反应永久停药，仅2.5%需要减量[5]，远低于同类药物的历史数据，体现了其良好的安全性和耐受性。
当然，这并不意味着对血脂异常可以完全放任。研究者明确指出，运动和营养干预可以改善前列腺癌患者的代谢健康和QoL[1]。因此，对于出现LMRT的患者，推荐采取适当的运动和饮食管理，而非急于调整抗肿瘤治疗方案。将LMRT视为需要综合管理的代谢现象，而非单纯的"毒性"，或许是更为合理的临床态度。
上述结果提示，基于CHART研究的post hoc分析首次系统揭示了瑞维鲁胺联合ADT治疗高瘤负荷mHSPC中，脂代谢相关毒性与生存获益之间的正向关联。数据显示，出现LMRT的患者rPFS和OS均显著延长（HR均为0.594），且≥3级LMRT患者QoL改善更为显著；而肝毒性与生存和QoL无显著关联。从机制层面看，血脂升高可能反映了AR通路被有效抑制后肿瘤胆固醇消耗减少，是靶点效应的间接标志，而非单纯的"不良反应"。
这项研究的临床价值主要体现在：为医生提供了对瑞维鲁胺治疗中血脂升高现象的理性解读框架，有助于减少不必要的治疗中断或减量，从而保障患者持续从有效的抗肿瘤治疗中获益。同时，它也提示在临床管理中应将血脂异常纳入综合管理范畴，通过生活方式干预而非急于调整抗肿瘤方案来应对。
需要注意的是，该研究存在若干局限。作为post hoc分析，所有P值均为名义P值，未进行预设假设检验；LMRT与生存获益之间的关联可能受多种混杂因素影响，不能推断为因果关系；肝毒性亚组的样本量相对有限，统计效力不足。此外，CHART研究纳入的主要为中国患者，结果在外推至其他人群时需谨慎。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：瑞维鲁胺治疗过程中出现的血脂升高不应被视为令人恐慌的"毒性信号"，而应被理解为需要综合管理的代谢现象。未来仍需更大样本、更长随访的研究以及真实世界数据，进一步验证LMRT与长期生存之间的关联，并探索最优的血脂管理策略，以在保障抗肿瘤疗效的同时维护患者的整体代谢健康。
参考文献
[1] Wu JL, Jiang SS, Luo H, et al. Impact of hepatotoxicity and lipid metabolism–related toxicity on survival and quality of life in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial: a post hoc analysis. BMC Med. 2026. https://doi.org/10.1186/s12916-026-04985-8.
[2] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23:1249-60.
[3] Wang et al. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized, phase 3 study. 2024.
[4] Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO). CSCO Prostate Cancer Diagnosis and Treatment Guidelines (2022 Edition).
[5] Wu H, Sun L, Feng R, et al. Cost-effectiveness of rezvilutamide versus bicalutamide and androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer. Front Pharmacol. 2024;14:1269129.
杜晨发布于 12小时前
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