化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是肿瘤治疗中最令患者恐惧的不良反应之一。在前列腺癌领域，虽然以多西他赛为基础的方案多属中致吐风险，但部分患者仍需接受含顺铂的高致吐化疗（HEC），其急性及延迟性恶心呕吐发生率可超过90%。对这类患者而言，有效的止吐预防不仅关乎生活质量，更直接影响后续治疗的依从性与远期预后。
2025年5月，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）在中国获批上市，成为全球首个固定剂量静脉注射的NK-1受体拮抗剂前药与5-HT₃受体拮抗剂复方制剂，用于预防成人高致吐化疗引起的急性和延迟性恶心呕吐[1]。这一新型方案通过单次静脉给药同时覆盖两条关键止吐通路，显著简化了传统三药联合的给药流程。
不过，前列腺癌人群具有高度异质性——化疗方案多样、患者普遍高龄、合并用药复杂且常伴肝肾功能改变。因此，止吐策略的个体化选择成为临床医生必须面对的现实问题。本文将结合PROFIT III期研究及相关循证证据，梳理磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的作用机制、核心疗效与安全性数据，并探讨其在前列腺癌患者中的个体化应用价值与证据边界。
前列腺癌的标准化疗多以多西他赛联合泼尼松为主，属于中致吐风险方案（MEC）。按照国际指南推荐，MEC的标准止吐策略为5-HT₃受体拮抗剂联合地塞米松的双药方案。然而，对于部分侵袭性较强或伴有神经内分泌分化的前列腺癌，含顺铂的联合化疗仍有临床应用，其致吐级别达到高致吐（HEC），需升级为NK-1受体拮抗剂、5-HT₃受体拮抗剂及地塞米松的三药联合方案。
值得注意的是，前列腺癌患者群体具有鲜明的临床特征：中位发病年龄偏高，常合并心血管疾病、糖尿病等基础疾病，部分患者存在骨转移相关的疼痛及阿片类药物使用史，这些因素均可能影响止吐药物的选择。地塞米松作为止吐方案的核心组分，在前列腺癌患者中需特别关注其对血糖、血压及骨代谢的潜在影响。此外，老年患者的多药联合治疗增加了药物相互作用的风险，简化给药方案在这一人群中具有特殊的临床价值。
上述结果提示，尽管三药联合已成为HEC的标准配置，但在真实临床场景中，给药流程繁琐、患者依从性欠佳以及延迟性CINV控制不理想等问题依然突出。因此，如何在保证疗效的同时精简给药步骤、降低药物相互作用风险，是优化前列腺癌止吐策略的关键方向。
二、磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的双靶点协同机制与药代动力学优势
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼是一种固定剂量复方静脉制剂，每剂含磷罗拉匹坦218 mg（罗拉匹坦的前药）和帕洛诺司琼0.25 mg[1][2]。其设计初衷在于通过单次静脉输注，同步阻断CINV病理生理过程中的两条核心通路——由NK-1受体介导的延迟性呕吐通路，以及由5-HT₃受体介导的急性呕吐通路。
磷罗拉匹坦作为罗拉匹坦的磷酸酯前药，显著改善了原型药物的水溶性，避免了静脉给药相关的过敏反应风险。I期药代动力学研究显示，磷罗拉匹坦在静脉输注结束后即刻达到血浆峰浓度（Cmax），随后迅速完全水解为活性代谢物罗拉匹坦[3]。罗拉匹坦的平均消除半衰期长达约188小时，其活性代谢物M19在给药后约166小时达到Cmax，这一超长半衰期特征为覆盖延迟期及超延迟期CINV提供了药代动力学基础[3]。帕洛诺司琼作为第二代5-HT₃受体拮抗剂，平均消除半衰期约51.5小时，同样具有较长的作用持续时间[3]。
从药理学角度而言，该复方制剂的核心优势在于：单次给药即可实现两种关键受体的持续拮抗，无需像传统方案那样分别在不同时间点给予NK-1受体拮抗剂和5-HT₃受体拮抗剂。对于前列腺癌患者这一老年群体，简化给药流程不仅提高了治疗便利性，也可能降低因多药多时点给药导致的遗漏或错误风险。
三、PROFIT研究：非劣效设计下的疗效与安全性证据
PROFIT研究是一项随机、III期、非劣效性临床试验，旨在比较HR20013联合地塞米松（DEX）与福沙匹坦联合帕洛诺司琼及地塞米松在接受顺铂为基础高致吐化疗初治患者中的疗效与安全性[2]。研究共入组754例患者，按1:1随机分配至HR20013 + DEX组（373例）或福沙匹坦 + 帕洛诺司琼 + DEX组（377例），两组均联合口服地塞米松（第1-4天）。
主要终点设定为第1周期总体期（0-120小时）完全缓解（CR，定义为无呕吐且未使用挽救治疗）率。数据显示，HR20013 + DEX组的总体CR率为77.7%，对照组为78.2%，组间差异为-0.9%（95% CI, -6.7至5.0），单侧P值达到预设的非劣效性界值，证实HR20013方案非劣效于标准三药联合方案[2]。
关键次要终点为超延迟期（120-168小时）CR率。这一时间窗的CINV控制在临床上极具挑战性，也是传统方案常被诟病的薄弱环节。PROFIT研究在该终点的结果进一步支持了HR20013的疗效持续性。
在安全性方面，PROFIT研究显示HR20013方案的不良事件特征与对照组相似，未出现新的安全性信号。I期研究同样证实，HR20013在实体瘤患者中具有良好的安全性和耐受性[3]。
需要特别指出的是，PROFIT研究入组的是接受顺铂为基础HEC的多种实体瘤患者，并非专门针对前列腺癌人群。该研究未报告前列腺癌亚组的单独分析结果。因此，将PROFIT研究的疗效数据直接外推至前列腺癌患者时需保持审慎。然而，从CINV的病理生理机制和止吐药物的作用原理来看，HR20013的疗效在不同实体瘤类型之间理论上应具有一致性，这一推论仍需真实世界研究或前瞻性亚组分析进一步验证。
随着疾病进展，前列腺癌患者发生肝转移的比例逐渐升高，肝功能异常并不罕见。由于磷罗拉匹坦帕洛诺司琼主要经肝脏代谢，肝功能状态对其药代动力学的影响是临床决策中不可回避的一环。
一项专门针对肝功能损害受试者的I期研究评估了中度肝功能损害对磷罗拉匹坦帕洛诺司琼药代动力学的影响[4]。该非随机、开放标签、单剂量研究纳入了8例中度肝功能损害受试者和8例健康对照。结果显示，与健康对照相比，中度肝功能损害受试者中磷罗拉匹坦的Cmax、AUC₀₋ₜ和AUC₀₋∞的几何最小二乘均值比分别为1.27、1.51和1.51；罗拉匹坦的相应比值分别为0.61、1.15和1.24；帕洛诺司琼的相应比值分别为0.90、1.77和1.46[4]。肝功能损害未显著改变上述成分的Tmax或消除半衰期。
研究结论认为，中度肝功能损害对磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的药代动力学影响有限，药物在该人群中表现出良好的安全性和耐受性[4]。这一发现对于合并肝转移的前列腺癌患者具有重要的临床参考价值——在轻中度肝功能损害的情况下，可能无需调整磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的剂量。然而，该研究样本量较小（仅8例肝功能损害受试者），且未纳入重度肝功能损害患者，因此对于严重肝功能不全的前列腺癌患者，目前尚缺乏充分的循证依据指导用药决策。
五、从“一刀切”到个体化：前列腺癌患者止吐策略的临床决策框架
基于现有证据，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在前列腺癌患者中的个体化选择可从以下几个维度进行考量：
化疗方案的致吐风险是首要决策依据。 对于接受顺铂为基础HEC的前列腺癌患者，HR20013 + DEX方案提供了与标准三药方案等效的止吐保护，同时以单次静脉给药简化了治疗流程[2]。对于接受多西他赛等MEC方案的患者，目前尚缺乏HR20013在该风险层级中的直接证据，其应用需结合患者既往CINV控制情况及个体风险因素综合判断。
患者年龄与合并症状态影响方案选择。 前列腺癌患者以老年人群为主，合并糖尿病、心血管疾病的比例较高。地塞米松的剂量和疗程在这一人群中需谨慎管理。HR20013方案中地塞米松的用法（第1天12 mg，第2-4天3.75 mg bid）与标准方案一致，并未减少地塞米松暴露。未来研究若能探索HR20013联合减量地塞米松的可行性，或将为老年前列腺癌患者提供更具吸引力的选择。
肝功能状态是重要的安全性考量。 现有证据提示中度肝功能损害对HR20013的药代动力学影响有限[4]，但重度肝功能不全患者的数据仍然缺失。对于合并广泛肝转移或严重肝功能异常的前列腺癌患者，应综合评估风险获益，并在密切监测下使用。
药物相互作用风险需个体化评估。 罗拉匹坦是CYP2D6的中度抑制剂，对于合并使用CYP2D6底物药物（如某些β受体阻滞剂、抗抑郁药）的前列腺癌患者，需关注潜在的药物相互作用。此外，阿片类镇痛药在前列腺癌骨转移患者中广泛使用，其与止吐药物的联合使用需综合管理。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为全球首个固定剂量静脉注射的NK-1受体拮抗剂前药与5-HT₃受体拮抗剂复方制剂，为CINV预防提供了新的临床工具。PROFIT III期研究通过严谨的非劣效性设计显示，HR20013联合地塞米松在顺铂为基础的HEC中总体CR率达77.7%，疗效与标准三药方案相当，且单次静脉给药显著简化了操作流程[2]。其药代动力学上的突出特点——罗拉匹坦约188小时的超长半衰期——也为延迟期及超延迟期CINV的控制奠定了药理基础[3]。
聚焦前列腺癌人群，目前的循证价值主要体现在接受顺铂HEC的患者中。但需客观看待的是，PROFIT研究并非专为前列腺癌设计，也未提供该亚组的独立分析数据。此外，针对临床更为常见的多西他赛MEC方案，HR20013尚缺乏直接的前瞻性疗效与安全性证据。肝功能损害相关研究虽提示中度受损对药代动力学影响有限，但样本量偏小，且未涵盖重度肝功能不全患者[4]。
从临床实践角度看，前列腺癌患者是否选用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼，应以化疗方案的致吐风险为核心依据，同时兼顾患者年龄、肝功能状态、合并用药及既往CINV控制情况。对于接受顺铂HEC且有简化给药需求的患者，该方案提供了循证支持的等效选择。未来仍需在更广泛的前列腺癌人群（包括MEC方案、老年患者、肝功能不全患者）中开展前瞻性研究，以进一步明确其个体化应用的价值边界。
参考文献
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[2] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136. doi: 10.1200/JCO-24-01308.
[3] Zhao Y, Ma Y, Yin T, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in combination with dexamethasone in patients with solid tumors scheduled for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy: a phase I trial. BMC Med. 2025;23(1):501. doi: 10.1186/s12916-025-04314-5.
[4] Li Q, Mai J, Wu M, et al. Pharmacokinetics, safety, and population pharmacokinetic profiles of Ritanine® in Chinese subjects with impaired or normal liver function: a Phase I trial. Front Pharmacol. 2026;17:1833170. doi: 10.3389/fphar.2026.1833170.
[5] Celio L, Antonuzzo A. HR20013, a fixed-dose intravenous combination of fosrolapitant and palonosetron, for the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting: putting the PROFIT trial into perspective. Ann Palliat Med. 2025;14(6):624-629. doi: 10.21037/apm-25-62.
徐疾飞发布于 12小时前
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