胰腺癌素有“癌王”之称，转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的5年生存率仅约3%[1]。以吉西他滨为基础的一线化疗虽仍是基石，但绝大多数患者终将面临疾病进展。此时，二线治疗的选择尤为关键——它不仅关乎生存时间的延长，更考验着医生在有限治疗窗内的决策能力。伊立替康脂质体（nal-IRI）联合5-FU/LV方案的问世，为吉西他滨经治的mPDAC患者带来了首个经III期研究验证的二线标准方案，并已被《2024 CSCO胰腺癌诊疗指南》列为I级推荐（1A类证据）[2]。
但在真实临床场景中，一个现实问题始终困扰着一线医生：同样接受伊立替康脂质体二线治疗，为何部分患者能获得有意义的生存获益，而另一些却迅速进展？“一刀切”的治疗策略是否还有优化空间？究竟哪些患者更可能从中真正受益？
本文将结合NAPOLI-1、PAN-HEROIC-1等关键III期研究数据，以及PREDICT试验等最新的预后生物标志物探索，系统梳理伊立替康脂质体在mPDAC二线治疗中已识别和正在探索的关键预后因子，希望能为临床精准决策提供循证参考。
NAPOLI-1研究是伊立替康脂质体在mPDAC二线治疗领域的里程碑。这项全球III期试验证实，nal-IRI联合5-FU/LV较单纯5-FU/LV显著改善中位总生存期（OS：6.2个月 vs 4.2个月，HR 0.63），中位无进展生存期（PFS：3.1个月 vs 1.5个月，HR 0.56）[3]。基于这一结果，该方案获得FDA批准，正式成为吉西他滨经治mPDAC的标准二线治疗。
不过，NAPOLI-1的亚组分析提示，不同基线特征患者的获益程度并不一致。预设亚组分析显示，年龄、性别、种族、基线CA19-9水平、KPS评分、既往化疗方案等因素均可能影响nal-IRI联合方案的疗效。值得注意的是，NAPOLI-1本身并非专门为验证这些预后因子而设计，亚组分析的统计学效力有限，其结果更适合作为假设生成，而非确定性结论。
在中国人群中，PAN-HEROIC-1研究进一步丰富了相关证据。这项基于100%中国人群的III期研究采用伊立替康脂质体（II）56.5 mg/m²联合5-FU/LV，中位OS达7.39个月，较安慰剂组（4.99个月）显著延长2.4个月；中位PFS为4.21个月，较安慰剂组（1.48个月）延长2.73个月[2]。从数值上看，PAN-HEROIC-1的OS优于NAPOLI-1（7.39个月 vs 6.2个月），且采用了更低的伊立替康脂质体剂量（56.5 mg/m² vs 70 mg/m²），这提示中国人群可能存在不同的药代动力学特征与获益模式。但由于两项研究在入组人群、对照设置和研究设计上存在差异，跨研究比较仍需谨慎解读。
在转移性胰腺癌的二线治疗中，体能状态（PS）被多项研究一致确认为最稳健的预后因子之一。一项纳入676例晚期胰腺癌患者的加拿大真实世界研究显示，仅24%的患者能够接受二线化疗，而这些患者普遍更年轻、ECOG PS评分更低[4]。在接受二线治疗的人群中，PS评分较差者的中位OS显著缩短。
Glasgow预后评分（GPS）作为一种基于C反应蛋白和血清白蛋白的系统性炎症指标，其在mPDAC二线治疗中的预后价值也得到了验证。一项纳入169例接受二线化疗mPDAC患者的回顾性研究显示，GPS 0分患者的中位OS显著优于GPS 1分或2分患者（P < 0.001），多变量分析进一步确认高GPS评分是独立的不良预后因素[5]。这意味着，即使在启动二线治疗时，患者的系统性炎症状态依然会对最终结局产生深远影响。
此外，肝转移负荷、CA19-9水平、一线治疗至进展时间（TTF1）等临床变量也被广泛探讨。Liu等在一项纳入超过1000例中国APC患者的真实世界研究中报告，肝转移的存在与较差的二线治疗OS显著相关[6]。然而，TTF1对二线治疗结局的预测价值尚存争议——PREDICT试验专门检验了这一假设，结果发现TTF1并不能预测二线nal-IRI联合5-FU/LV的治疗失败时间（TTF2），提示一线治疗的疗效持续时间可能并非二线获益的可靠预测指标[7]。
从临床特征到分子标志物：PREDICT试验开启精准探索
如果说临床特征提供了预后判断的“粗筛”工具，那么分子和免疫标志物则代表了精准分层的前沿方向。在这一领域，PREDICT试验是迄今最具启发性的生物标志物探索性研究之一。
该试验纳入了接受5-FU/LV联合nal-IRI作为二线治疗的aPDAC患者。研究者通过对治疗前肿瘤组织进行转录组学和免疫组化分析，并对82例患者的外周血单个核细胞（PBMCs）进行流式细胞术和基因表达谱分析，系统探索了与二线治疗结局相关的生物标志物[7]。
研究的一项关键发现是：二线治疗长期获益者（长TTF2）的肿瘤组织呈现免疫活跃型（“热肿瘤”）微环境特征，表现为CXCR3+CD8+细胞毒性T细胞显著浸润。更重要的是，这种组织层面的免疫特征可在外周血PBMCs中得到反映。研究者通过机器学习整合PBMC数据与临床变量，构建了能够预测二线治疗结局的模型，并在30例外部验证队列中进行了验证[7]。
这一发现具有重要的临床启示：在启动nal-IRI二线治疗前，通过外周血评估患者的免疫状态，可能有助于识别更可能从该方案中获益的患者亚群。但需要清醒认识到，PREDICT试验的样本量有限，其生物标志物模型尚未在前瞻性随机对照试验中得到验证，目前仍处于探索阶段，尚不能直接指导临床决策。
区分“预后因子”与“预测因子”，对于临床决策至关重要。预后因子反映的是疾病本身的生物学行为——无论给予何种治疗，具有某种特征的患者天然预后更好或更差。而预测因子则指示患者对特定治疗的差异化获益——具有某种特征的患者从特定方案中获益更多。
目前在伊立替康脂质体二线治疗领域，大多数已识别的因子（如PS评分、GPS评分、肝转移状态等）本质上仍属于预后因子，而非预测因子。它们可以帮助临床医生判断患者是否“适合”接受二线治疗，但无法回答“该选择哪种二线方案”这一更核心的问题。
真正具有预测价值的生物标志物仍十分匮乏。UGT1A1基因多态性作为伊立替康代谢的关键酶，理论上可能影响nal-IRI的毒性和疗效。但在PAN-HEROIC-1研究的对应分析中，UGT1A1纯合突变患者中仅少数出现≥3级中性粒细胞减少，提示UGT1A1多态性对nal-IRI毒性的影响可能有限[2]。PREDICT试验中免疫微环境特征的发现为预测性生物标志物的开发提供了新方向，但距离临床应用仍有相当距离。
对于当前的临床实践而言，更务实的策略是：综合评估患者的PS评分、营养及炎症状态（如GPS）、疾病负荷（肝转移与否及范围）、一线治疗方案及耐受性，并结合患者意愿，做出个体化的二线治疗决策。伊立替康脂质体联合5-FU/LV凭借其经III期研究验证的生存获益和可控的安全性，为体能状态尚可、能够耐受联合化疗的患者提供了重要的二线选择。
伊立替康脂质体联合5-FU/LV已成为吉西他滨经治mPDAC患者的标准二线方案，NAPOLI-1和PAN-HEROIC-1两项III期研究分别在国际和中国人群中验证了其生存获益。但必须看到，mPDAC二线治疗的获益人群远非均质，识别关键预后因子对于优化治疗决策、避免无效治疗具有重要意义。
现有证据一致表明，良好的体能状态（低ECOG PS评分）、低系统性炎症水平（低GPS评分）、无肝转移或肝转移负荷较小，是二线治疗获益的有利预后因素。这些临床变量易于在常规诊疗中获取，可作为二线治疗决策的初步参考。然而，上述因子本质上多为预后因子而非预测因子——它们提示患者整体预后较好，但并不能特异性地预测患者从伊立替康脂质体方案中的差异化获益。
PREDICT试验的探索性发现——免疫活跃型肿瘤微环境（CXCR3+CD8+T细胞浸润）及其在外周血中的可检测特征——为精准分层开辟了新方向，提示免疫状态可能成为未来预测nal-IRI二线疗效的生物标志物。但该领域仍处于早期探索阶段，现有证据尚不足以支持将这些生物标志物常规应用于临床决策。
未来研究需要在以下方向持续发力：在前瞻性随机对照试验中系统验证候选预测性生物标志物；整合临床、基因组、免疫等多维度信息构建综合预测模型；探索不同二线方案（如nal-IRI联合方案 vs 其他化疗方案）间的差异化获益人群。唯有如此，mPDAC二线治疗才能真正实现从“二线止步”到“精准跨越”的转变。
对于临床医生而言，当前更合理的实践路径是：在充分评估患者体能状态、疾病负荷和系统性炎症水平的基础上，结合患者意愿和治疗耐受性，为合适的患者积极提供伊立替康脂质体联合方案的二线治疗机会。同时，也应持续关注新兴生物标志物研究的进展，为未来的精准决策积累更多循证依据。
参考文献
[1] Xu Q, Zhao X, Wang X, et al. Phase 1 trial of HR070803 (an Irinotecan liposome) in combination with 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin for untreated advanced or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. BMC Med. 2025;23:Article 4234.
[2] Cui J, et al. Irinotecan hydrochloride liposome HR070803 in combination with 5-FU and leucovorin versus placebo in combination with 5-FU and leucovorin as second-line therapy for locally advanced or metastatic pancreatic cancer: the PAN-HEROIC-1 randomized phase 3 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:Article 1948.
[3] Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10018):545-557.
[4] Tsang ES, Wong HL, Wang Y, et al. Outcomes and Characteristics of Patients Receiving Second-line Therapy for Advanced Pancreatic Cancer. Am J Clin Oncol. 2019;42(2):196-201.
[5] Mohammed AA, Al-Zahrani O, Elsayed FM. The application of the Glasgow prognostic score to predict the survival in patients with metastatic pancreatic carcinoma. Indian J Palliat Care. 2022;28(4):406-412.
[6] Liu Y, Guo X, Xu P, et al. Clinical outcomes of second-line chemotherapy in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: a real-world study. Cancer Biol Med. 2024;21(9):799-812.
[7] Lahusen A, Lutz MP, Fang R, et al. An immune responsive tumor microenvironment imprints into PBMCs and predicts outcome in advanced pancreatic cancer: lessons from the PREDICT trial. Mol Cancer. 2025;24(1):202.
高羽发布于 11小时前
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