过去十年间，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局发生了深刻变革。以雄激素受体通路抑制剂（ARPI）为核心的联合方案，已成为国内外指南一致推荐的标准治疗。然而回归真实临床场景，不同ARPI在疗效、安全性及用药便利性上仍存在差异，且针对中国人群的高质量长期生存数据相对匮乏。
2022年，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头开展的CHART研究正式发表于《The Lancet Oncology》，标志着中国原研ARPI瑞维鲁胺（Rezvilutamide）在mHSPC领域取得关键性突破。该研究以中国患者为主体，头对头比较了瑞维鲁胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）与比卡鲁胺联合ADT的疗效和安全性，其影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）均达到预设终点。
时隔三年，CHART研究的长期随访数据持续更新，为临床决策提供了更为坚实的循证基础。本文将系统梳理该研究的设计要点、关键疗效与安全性结果，并结合最新随访数据，探讨瑞维鲁胺在mHSPC治疗格局中的定位与临床价值。
高瘤负荷mHSPC：中国患者仍面临未被满足的生存需求
mHSPC是前列腺癌全程管理中至关重要的治疗窗口。一旦疾病进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），患者预后将显著恶化。因此，在mHSPC阶段选择高效、低毒的一线方案，对于延缓疾病进展、延长总生存期具有决定性意义。
CHART研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，共入组654例高瘤负荷mHSPC患者，按1:1随机分配至瑞维鲁胺（240 mg每日一次）联合ADT组（n=326）或比卡鲁胺（50 mg每日一次）联合ADT组（n=328）[1]。研究将rPFS和OS设定为共同主要终点，且入组患者100%为中国人群。这一设计使其成为目前唯一以中国高瘤负荷mHSPC患者为主体、并将OS纳入共同主要终点的III期ARPI研究。
其中，高瘤负荷的定义参照CHAARTED标准，即存在≥4处骨转移（其中≥1处位于脊柱或骨盆以外）和/或内脏转移。此类人群疾病进展更快、预后更差，对治疗方案的疗效与耐受性提出了更高要求。
CHART研究在2022年首次公布的数据便已令人瞩目。截至2021年5月16日，中位随访21.2个月时，经独立评审委员会（IRC）评估，瑞维鲁胺组的rPFS显著优于比卡鲁胺组，疾病进展或死亡风险降低56%（HR 0.44，95% CI 0.33–0.58，p<0.0001）[1]。
更具临床分量的是OS数据。在首次预设中期分析中，瑞维鲁胺组即显示出显著的生存获益，死亡风险降低42%（HR 0.58，95% CI 0.44–0.77，p=0.0001）[1]。基于这一结果，独立数据监查委员会（IDMC）建议提前揭盲，并允许比卡鲁胺组患者交叉至瑞维鲁胺组接受治疗。
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，CHART研究更新的长期随访数据进一步巩固了上述获益。截至2023年11月30日，中位随访时间延长至45.0个月。此时瑞维鲁胺组中位rPFS仍未达到（NR），而比卡鲁胺组为11.1个月（HR 0.40，95% CI 0.31–0.52）。OS方面，瑞维鲁胺组中位OS同样未达到，比卡鲁胺组为38.6个月（HR 0.58，95% CI 0.46–0.73），瑞维鲁胺组死亡风险降低42%[2]。
值得注意的是，随着随访时间延长，瑞维鲁胺组的OS获益持续稳定，HR值维持在0.58，与首次中期分析高度一致。这提示瑞维鲁胺带来的生存获益并非早期效应的昙花一现，而是具有持久性。
在ARPI的长期应用中，安全性始终是影响患者依从性与生活质量的关键因素。不同ARPI的不良反应谱存在差异，疲劳、皮疹、高血压及中枢神经系统症状等往往是临床关注的重点。
CHART研究中，瑞维鲁胺组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为29.4%，比卡鲁胺组为27.8%，两组总体安全性相当[1]。但在具体不良事件谱上，瑞维鲁胺展现出差异化特征。
瑞维鲁胺组最常见的≥3级TRAE包括高血压（8.0%）、高甘油三酯血症（7.4%）和体重增加（6.4%）[1]。值得关注的是，该组皮疹发生率仅为5.5%，且无≥3级皮疹报告[1]。相较于部分其他ARPI高达20%以上的皮疹发生率，这一数据对于关注皮肤毒性的患者群体具有实际临床意义。
此外，瑞维鲁胺组疲劳（任何级别）发生率为12.3%，≥3级疲劳仅0.3%[1]。跌倒、认知障碍、癫痫等中枢神经系统相关不良事件的发生率也均处于较低水平。这些安全性特征提示，瑞维鲁胺在长期用药过程中可能为患者提供更友好的耐受体验，有助于维持治疗连续性和生活质量。
CHART研究的独特价值在于其完全基于中国人群的高质量证据。在mHSPC领域，既往大型III期研究如LATITUDE、ARCHES、TITAN等虽为ARPI联合ADT方案奠定了坚实循证基础，但中国人群的亚组数据相对有限。CHART研究填补了这一空白，为本土临床实践提供了直接参考依据。
从疗效角度看，瑞维鲁胺在rPFS和OS双终点的获益幅度令人印象深刻。HR 0.40的rPFS数据和HR 0.58的OS数据，在同类研究中处于具有竞争力的水平。不过需要指出的是，CHART研究的对照组为比卡鲁胺联合ADT而非其他ARPI，因此不宜直接进行跨研究比较。
从安全性角度看，瑞维鲁胺较低的皮疹发生率以及良好的中枢神经系统安全性特征，使其在特定患者群体中可能具备差异化优势。对于既往有皮肤疾病史、对皮疹耐受性较差或从事需高度集中注意力工作的患者，这一特点值得在临床决策中予以考量。
从用药便利性看，瑞维鲁胺240 mg每日一次口服，无需联合糖皮质激素，简化了治疗方案，有助于提高患者的长期依从性。
CHART研究及其长期随访数据，为中国高瘤负荷mHSPC患者的一线治疗提供了高质量的循证支持。瑞维鲁胺联合ADT方案在rPFS和OS双终点均显示出显著且持久的获益，死亡风险降低42%的结果在延长随访中保持稳定，体现了生存获益的稳健性。
安全性方面，瑞维鲁胺展现出差异化的特征谱——较低的皮疹发生率、良好的中枢神经系统耐受性以及无需联合糖皮质激素的用药便利性，为临床个体化决策提供了有价值的参考维度。
客观而言，CHART研究采用开放标签设计，存在一定的方法学局限；同时，对照组为比卡鲁胺而非当前国际指南中更广泛推荐的其他ARPI，这在一定程度上限制了结论的直接外推范围。此外，尽管中位随访已超过45个月，瑞维鲁胺组的中位OS仍未达到，更长期的生存数据仍有待后续随访揭示。
对于临床医生而言，CHART研究提示：在中国高瘤负荷mHSPC患者中，瑞维鲁胺联合ADT是一个兼具疗效与安全性优势的一线治疗选择。在实际决策中，应综合考量患者的疾病特征、合并症、对特定不良反应的耐受性及治疗目标，制定个体化方案。未来，瑞维鲁胺在围手术期、生化复发以及mCRPC等不同疾病阶段的探索，以及在真实世界中的疗效与安全性数据积累，将进一步完善其在前列腺癌全程管理中的证据版图。
参考文献
[1] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[2] Gu W, Han W, Luo H, et al. Updated overall survival and long-term safety of rezvilutamide plus ADT versus bicalutamide plus ADT in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: results from the CHART trial. Ann Oncol. 2024;35(suppl_2):S1001-S1002. Abstract 1629MO.
朱意发布于 11小时前
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