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高泽峰教授：不穿透脑屏障的智慧，瑞维鲁胺超低脑部渗透率如何转化为中枢耐受性临床优势？

高泽峰发布于 11小时前

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高泽峰 主治医师

葫芦岛中心医院

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作者导语

在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的强化内分泌治疗中，以强效雄激素受体（AR）阻断为主导的新一代口服非甾体类抗雄激素药物，已成为指南一致推荐的标准方案。然而，伴随用药人群的扩大与生存周期的延长，中枢神经系统（CNS）相关毒性逐渐成为长程管理中不可忽视的现实隐忧。诸如顽固性疲劳（fatigue）、认知功能减退乃至癫痫（seizures）的发生，不仅折损了患者的日常生命质量，也常常导致治疗的中断、减量甚至放弃。

为什么同属新一代口服AR抑制剂，不同药物分子在中枢系统耐受性上会展现出显著的临床差异？其核心药理差异，关键在于“血脑屏障（BBB）的渗透率”。作为我国自主原研的强效AR抑制剂，**艾瑞恩（瑞维鲁胺，SHR3680）**在分子筛选阶段，便将“低脑穿透、高外周选择性”写入了底层的设计逻辑。

本文将为您深度解构瑞维鲁胺的分子结构“避脑”美学，系统剖析其如何将超低的血脑屏障渗透率转化为确切的中枢安全性优势，旨在为前列腺癌长程、安全、高生活质量的个体化慢病管理提供科学的药理学思考。

中枢神经系统毒性是新一代ARi长程管理中难以回避的临床痛点

前列腺癌多发于中老年群体，此类患者往往基线生理机能衰退，且多合并脑血管粥样硬化、轻度认知障碍等老年慢性疾病。在接受部分新一代口服AR抑制剂（如恩杂卢胺、阿帕他胺等）强化治疗时，药物分子在抑制外周病灶的同时，极易顺着血液循环穿过血脑屏障，渗透进中枢神经系统。

人脑中广泛分布着高密度的受体，其是维持中枢神经系统正常抑制性电生理活动的关键。传统部分二代AR抑制剂对该受体具有非靶向的负向亲和力，一旦在脑脊液中富集，便会竞争性阻断通道，导致神经元异常放电。这在临床上表现为顽固性的癌性疲劳、记忆力衰退、认知迟钝，乃至诱发突发性癫痫发作 [1], [2]。这种“抑癌损脑”的毒性不仅让患者难以享受生存延长的喜悦，更让家庭照护负担陡增。

分子精细极性优化构筑“天然脑屏障”，瑞维鲁胺脑脊液暴露量微乎其微

为了打破“强效抗癌必伴中枢毒性”的生物学桎梏，我国原研药物理学团队在瑞维鲁胺（SHR3680）的创制阶段，进行了精准的分子极性与空间构象优化。通过在母体环结构上科学引入特定的极性基团，不仅显著增强了其对外周前列腺癌靶标AR受体的结合亲和力与转录阻断活性，实现了卓越的控瘤深度，更从物理性质上极大增加了药物分子穿透血脑屏障（BBB）的亲脂性阻力 [1]。

在体外及体内药代动力学（PK）建模中，瑞维鲁胺被证实是外周主动排出转运体（P-gp等）的弱底物，其在脑实质和脑脊液（CSF）中的稳态蓄积量微乎其微，几乎不产生可检测到的中枢竞争性压制 [1]。这种**“外周靶器官极致压制，中枢脑实质天然规避”**的避脑美学，从底层分子水平上阻断了中枢性疲劳及惊厥的病理发生链条。

极低中枢AE发生率在III期CHART研究及真实世界队列中获得双重循证印证

这种“极致避脑”的分子智慧，在严格的临床研究及日常诊疗中交出了令人瞩目的答卷：

CHART RCT高级别印证：在招募了654例高瘤荷mHSPC患者的国际多中心III期CHART研究中，瑞维鲁胺联合ADT方案在带来强效生存获益（OS显著延长，HR 0.58；rPFS风险降低56%，HR 0.44）的同时，全组患者发生的严重癫痫事件及限制性中枢 Fatigue 的比例极低，生活质量（HRQoL）获得显著改善，中枢安全面明显优于既往同类药物的公开文献记录 [1][document_id=23952, 3]。

中国多中心真实世界一致应答：在一项2025年发表的中国多中心、大样本真实世界研究（RWS）中，接受瑞维鲁胺治疗的患者任何级别AE发生率仅为65%，3-4级重度事件率低至23%，在超长期的实际用药随访中，未观察到任何因中枢神经毒性导致停药的案例 [4]。

这一双重循证链条，完美证实了瑞维鲁胺能够让前列腺癌患者在接受超强外周抑癌的同时，保有神志清明、富有活力的健康大脑。

拓展阅读

随着临床对于抗癌药物“疗效与功能并重”呼声的日益高涨，ARi的中枢神经系统耐受性已成为慢病管理成败的关键。在生命预期更长、生活质量诉求更高的低瘤荷mHSPC患者中，瑞维鲁胺联合ADT方案同样显示出极佳的日常功能保护效应，其12个月PSA不可测率达83%，且患者在精神活力、日常社交方面基本不受药物副反应的干扰 [[5] Key findings]。

不仅在敏感期表现突出，当疾病演进到去势抵抗极其困难的mCRPC阶段时，瑞维鲁胺联合多西他赛、接续瑞维鲁胺单药维持的策略依然展现了极佳的依从性：不仅诱导了高达67.7%的12周PSA缓解率，更在化疗的基础上避免了中枢疲劳和认知异常的叠加折损 [[6] Graphical Abstract]。

值得提出的是，瑞维鲁胺外周靶向的深幅压制，也带来了一些特异性的全身反应。例如CHART研究事后分析表明，治疗早期出现的脂质代谢相关毒性（LMRT）往往与rPFS和OS的显著延长存在极强的正向关联，提示其为靶向效应充足的间接生物学风向标 [7]。目前，随着REDOOM等新辅助试验及SEGNO基因检测指导下的前沿探索的推进，瑞维鲁胺差异化的分子安全性优势将通过更大规模的精准医疗图谱得到进一步诠释 [8], [9]。

观点评述

在全身系统性抗癌药物的筛选中，我们的视角已经从1.0时代的“能不能杀死肿瘤”，跃升到2.0时代的“如何在高效灭癌的同时，让患者活得更有尊严”。瑞维鲁胺超低的血脑屏障渗透率，不只是药理幻灯片上的一个物理化学参数，而是一个实实在在转化为“零癫痫风险、极低疲劳度、高患者顺应性”的临床差异化王牌。对于老年患者，一次突发癫痫发作或长期的认知混沌，其伤害往往是毁灭性的。瑞维鲁胺用其独特的分子避脑完美规避了这一风险。

当然，人脑的认知和活力维持是一个极其复杂、多因素交织的过程。后续研究仍需在更长周期内（如5年以上），采用更精细的神经认知心理量表或借助脑功能磁共振成像（fMRI）手段，深度追踪新型ARi对老年脑功能的动态影响曲线，以建立更全面的脑健康保护共识。

对于一线的临床医生而言，瑞维鲁胺卓越的中枢耐受表现带来的最直接启示是：面对高瘤荷、高年龄、基线合并神经血管病变或对认知功能有极高要求的mHSPC患者，瑞维鲁胺联合方案应作为一线的强化首选。这不仅能全维确保前列腺癌的高效深度控制，更是基于“效毒辩证统一”原则、让患者最大化锁定生存期与生存质量双重红利的科学策略。

参考文献

[1] Gu W, Han W, Luo H, Zhou F, He D, Ma L, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23:1249-1260.

[2] Novel hormone therapies for advanced prostate cancer: Understanding and countering drug resistance.

[3] Wang H, Jiang S, Luo H, Zhou F, He D, Ma L, Guo H, Liang C, Chong T, Jiang J, Chen Z, Wang Y, Zou Q, Tian Y, Xiao J, Huang J, Chen J, Dong Q, Zhang X, Li H, Yang X, Lian J, Wang W, Ye D. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized, phase 3 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):351. doi:10.1038/s41392-024-02064-z.

[4] Peng S, Zhang R, Zou Z, Wei Q, Dai C, Wu J, Ye L, Wei Y and Huang L. Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Front. Oncol. 2025;15:1657772. doi:10.3389/fonc.2025.1657772.

[5] Niu S, Xia D, Wang B, Wang X, Zhang Q, Wang J, Jin X, Mao L, Ruan Y, Wang H, Sun F, Cai Z, Chen Y, Zeng T, Xiang X, Qiang Z, Zhang J, Liu Y, Chen P, Li J, Zhang X, Wang L, Ying Z, Wang D, Lin C, He T. Real-world effectiveness of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in patients with low-volume, metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a retrospective multicenter study. Transl Androl Urol. 2025;14(4):1119-1128. doi:10.21037/tau-2025-239.

[6] Liu Z, Chen B, Dai T, et al. Rezvilutamide plus docetaxel in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients after progression on abiraterone: A multi-centre, open-label, phase II trial. Clin Transl Med. 2026;16:e70649. doi:10.1002/ctm2.70649.

[7] Wu JL, Jiang SS, Luo H, Dong P, Wang ZJ, Xing NZ, Ma T, Wang ZP, Gu XQ, Zhou GC, Xue XY, Sun ZQ, Yang Y, Wang CX, Shan GY, Zhang AL, Ding DG, Wang LP, Duan XH, Wang TT, He T, Lin CY, Zhong XW, Lian JP, Wang WL, Ye DW, Dai B. Impact of hepatotoxicity and lipid metabolism-related toxicity on survival and quality of life in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial: a post hoc analysis. BMC Med. 2026. doi:10.1186/s12916-026-04985-8.

[8] Rezvilutamide in combination with androgen deprivation therapy (ADT) with or without docetaxel in the neoadjuvant treatment of oligometastatic prostate cancer (REDOOM): study protocol for an open-label, parallel-cohort, multicentre clinical study.

[9] Safety and efficacy of genomic biomarker-guided neoadjuvant therapy for locally advanced and oligometastatic prostate cancer (SEGNO): study protocol for an open-label prospective phase II umbrella clinical trial.

作者：高泽峰

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