宫颈癌位居全球女性常见恶性肿瘤第四位，一旦进展至复发或转移阶段，患者预后往往不容乐观。长期以来，以铂类为基础的化疗联合贝伐珠单抗一直是标准一线治疗选择，但化疗带来的毒性负担、患者耐受性下降以及难以避免的耐药问题，始终是临床面临的现实挑战。近年来，免疫检查点抑制剂为宫颈癌治疗带来了重要突破，KEYNOTE-826等研究确立了免疫联合化疗±抗血管生成药物的一线地位。然而，能否真正摆脱化疗，即实现“去化疗”（chemo-free）策略，目前仍是一个亟待解答的临床命题。
卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，法米替尼则是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时靶向VEGFR、PDGFR及c-Kit等通路。两者构成的“免疫+抗血管”双靶组合，在理论层面有望协同重塑肿瘤微环境，从而增强抗肿瘤免疫应答。这一方案在晚期宫颈癌中的初步探索，正为“去化疗”路径提供新的可能。
本文将基于现有临床研究证据，系统梳理卡瑞利珠单抗联合法米替尼在晚期宫颈癌中的疗效表现、安全性特征及其临床定位，并探讨这一“去化疗”方案的现实意义与未来走向。
PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断免疫检查点通路恢复T细胞的肿瘤杀伤功能，已在多种实体瘤中确立了治疗地位。不过，单药免疫治疗在宫颈癌中的客观缓解率（ORR）相对有限。例如在KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗用于PD-L1阳性晚期宫颈癌患者的ORR仅为14.3%[1]。如何进一步提升免疫治疗的获益，已成为亟待解决的核心临床问题。
抗血管生成药物能够从多个维度与免疫治疗产生协同作用。VEGF信号通路的异常激活不仅驱动肿瘤新生血管形成，还直接参与构建免疫抑制微环境，包括抑制树突状细胞成熟、促进调节性T细胞（Treg）扩增以及上调免疫检查点分子表达等[2]。法米替尼作为多靶点TKI，同时作用于VEGFR、PDGFR和c-Kit，这种多靶点特性使其可能比选择性VEGFR抑制剂发挥更广泛的免疫调节效应。
卡瑞利珠单抗联合法米替尼的组合，正是建立在“解除免疫抑制+重塑肿瘤微环境”的双重机制之上。该联合模式已在多种实体瘤的早期研究中展现出协同抗肿瘤活性，也为在宫颈癌领域探索“去化疗”方案提供了坚实的机制基础。
关键临床证据：联合方案在晚期宫颈癌中展现抗肿瘤活性
卡瑞利珠单抗联合法米替尼在晚期宫颈癌中的临床数据，主要源于一项开放标签、多中心的II期临床试验（NCT03827837）。该研究纳入了既往接受过至少一线含铂化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者，治疗方案为卡瑞利珠单抗（200 mg，每2周一次）联合法米替尼（20 mg，每日一次，口服），持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应[3]。
结果显示，在可评估疗效的患者中，该联合方案的ORR达到39.4%（95%CI：27.6%-52.2%），疾病控制率（DCR）为81.8%。中位无进展生存期（PFS）为10.3个月（95%CI：6.5-NR），中位总生存期（OS）尚未达到。对于既往经治的晚期宫颈癌而言，这一疗效数据具有重要的临床意义——作为参照，传统二线化疗的ORR通常仅在10%-15%左右，中位PFS约为3-4个月[3]。
值得关注的是，该研究入组人群均为含铂化疗失败后的难治性患者，后续治疗选择十分有限。在此背景下，接近40%的ORR与超过10个月的中位PFS提示，免疫联合抗血管策略有望为这部分患者带来有效的“去化疗”治疗选择。
评估任何“去化疗”策略的临床可行性，不仅要看疗效，更要考量其安全性是否优于现有化疗方案。在上述II期研究中，卡瑞利珠单抗联合法米替尼的整体安全性处于可控范围[3]。
最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）依次为高血压（46.5%）、蛋白尿（38.0%）、手足皮肤反应（35.2%）、甲状腺功能减退（33.8%）和疲劳（31.0%）。≥3级TRAEs的发生率为59.2%，其中占比较高的是高血压（19.7%）、蛋白尿（7.0%）和手足皮肤反应（5.6%）。在免疫相关不良事件方面，反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）作为卡瑞利珠单抗的特征性反应，在该研究中的发生率为25.4%，但绝大多数为1-2级，未因此导致治疗终止[3]。
相较于含铂化疗，该联合方案规避了典型的骨髓抑制、恶心呕吐及神经毒性等不良反应，整体不良事件谱更贴近抗血管生成药物的类别特征。对于已经历过多线治疗、体能状态可能欠佳的晚期宫颈癌患者来说，这一点尤为关键。
基于二线治疗中释放的积极信号，卡瑞利珠单抗联合法米替尼在晚期宫颈癌中的探索正在向更前线推进。目前，一项旨在评估该联合方案对比含铂化疗一线治疗复发或转移性宫颈癌的随机、对照III期研究已经启动。该研究试图回答一个核心问题：在初治晚期宫颈癌患者中，“去化疗”的免疫联合抗血管策略能否达到优于或不劣于当前标准含铂化疗的效果。
这一探索方向契合了宫颈癌治疗领域的整体演进趋势。尽管KEYNOTE-826研究已证实帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗可显著改善OS和PFS[4]，但化疗仍是该方案不可或缺的组成部分。若卡瑞利珠单抗联合法米替尼能在未来的III期研究中验证“去化疗”策略的非劣效性或优效性，或将深刻改变宫颈癌的一线治疗格局。
此外，该联合方案在不同PD-L1表达水平的患者中均观察到了疗效信号，提示其获益可能不完全依赖于PD-L1状态，这有助于简化临床决策流程。当然，这一发现仍需更大样本量的前瞻性研究进一步确认。
尽管卡瑞利珠单抗联合法米替尼在晚期宫颈癌中展现了令人鼓舞的初步结果，但现有证据仍存在一定局限，临床解读时需保持审慎。
首先，当前的关键疗效数据主要来自单臂II期研究，样本量相对有限，且缺乏与标准治疗的直接头对头比较。单臂设计下的ORR和PFS数据虽具参考价值，但尚不足以推导出该方案优于现有标准治疗的结论。其次，中位OS数据尚未成熟，长期生存获益仍需更长时间的随访加以明确。此外，研究入组人群以亚洲患者为主，结论向其他种族人群的推广性有待进一步验证。
就临床定位而言，基于现有证据，卡瑞利珠单抗联合法米替尼现阶段更适合作为既往含铂化疗失败后复发或转移性宫颈癌患者的可选方案之一，尤其适用于无法耐受或拒绝接受进一步化疗的人群。在获得III期确证性数据支持之前，该方案尚不宜被视为标准治疗推荐。
卡瑞利珠单抗联合法米替尼的“免疫+抗血管”组合，为晚期宫颈癌的“去化疗”探索提供了重要的实践依据。现有II期研究显示，在既往含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者中，该联合方案的ORR达到39.4%，中位PFS为10.3个月，整体安全性可控，主要不良事件符合抗血管生成药物的预期特征[3]。
这一方案的临床价值主要体现在三个层面：为化疗不耐受或抗拒化疗的晚期宫颈癌患者提供了可行的替代选择；在难治性人群中释放出具有临床意义的疗效信号；不良事件谱有效避开了化疗常见的血液学毒性和消化道反应。但必须清醒认识到，当前证据仍局限于单臂II期研究，缺乏与标准治疗的直接对比，长期生存数据亦待成熟。确证性III期研究的结果，将是决定该方案最终临床定位的关键。
对临床医生而言，更为客观的理解是：卡瑞利珠单抗联合法米替尼在晚期宫颈癌二线及以上治疗中展现出了有前景的抗肿瘤活性，可作为个体化临床决策的选项之一，具体应用需结合患者身体状况、治疗意愿及药物可及性综合权衡。未来，随着III期研究数据的陆续公布，这一“去化疗”策略能否从探索性方案迈向标准治疗推荐，将得到更加清晰的解答。
参考文献
[1] Chung HC, Ros W, Delord JP, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab in previously treated advanced cervical cancer: results from the phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol. 2019;37(17):1470-1478.
[2] Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-340.
[3] Lan C, Shen J, Wang Y, et al. Camrelizumab plus famitinib in patients with recurrent or metastatic cervical cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase II trial. Clin Cancer Res. 2024;30(3):512-520.
[4] Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856-1867.
王雷发布于 11小时前
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