卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，约70%的患者在初始治疗后3年内复发。为延缓疾病进展、延长无进展生存期（PFS），维持治疗已成为全程管理中的关键环节。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂的出现深刻改变了这一格局——从铂敏感复发（PSR）维持到一线维持，其作为卵巢癌综合治疗“基石”的地位已逐步确立。
氟唑帕利是我国首个自主研发的PARP抑制剂，目前已在国内获批三项卵巢癌适应证，覆盖了gBRCA突变PSR后线治疗、PSR维持治疗及一线维持治疗的完整路径。与此同时，氟唑帕利联合抗血管生成药物阿帕替尼的探索也在稳步推进。FZOCUS-1研究采用三臂设计（氟唑帕利单药、氟唑帕利联合阿帕替尼、安慰剂），为回答“单药还是联合”这一临床核心问题提供了直接证据。
本文将结合FZOCUS系列研究与真实世界数据，系统梳理氟唑帕利单药及联合策略在卵巢癌维持治疗中的循证基础、疗效差异与安全性特征，以期为临床决策提供参考。
氟唑帕利在卵巢癌领域的临床开发遵循了从后线向一线推进的经典路径。2020年12月，基于一项多中心、单臂、II期研究结果，氟唑帕利首次获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上化疗且伴有BRCA基因胚系突变的PSR卵巢癌患者[1]。该研究共入组113例gBRCA1/2突变且铂敏感复发的卵巢癌患者，结果显示氟唑帕利具有良好的抗肿瘤活性与可接受的安全性。
在此基础上，FZOCUS-2研究将应用场景拓展至PSR维持治疗。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验评估了氟唑帕利单药维持治疗在PSR卵巢癌患者中的疗效和安全性。数据显示，氟唑帕利组的中位PFS达到15.7个月，显著优于安慰剂组[2]。基于该结果，氟唑帕利于2021年获批PSR维持治疗适应证。
更具里程碑意义的是FZOCUS-1研究。该多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验同样采用三臂设计，旨在评估氟唑帕利单药或氟唑帕利联合阿帕替尼对比安慰剂，用于晚期卵巢癌一线含铂化疗达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后维持治疗的有效性与安全性。结果表明，相较于安慰剂组（中位PFS 11.1个月），氟唑帕利单药组的中位PFS在随访期内尚未达到，疾病进展风险降低51%（HR=0.49，P<0.001）。值得注意的是，无论患者是否携带BRCA1/2基因胚系突变，氟唑帕利在各亚组中的PFS获益趋势保持一致[3]。据此，氟唑帕利获批用于晚期卵巢癌一线维持治疗。
至此，从后线治疗到PSR维持再到一线维持，氟唑帕利单药在卵巢癌维持治疗中的证据链已形成闭环，贯穿了疾病管理的多个关键阶段。
联合策略的潜力与边界：FZOCUS-1三臂设计带来的启示
FZOCUS-1研究最突出的设计亮点在于其三臂结构——同时纳入氟唑帕利单药组、氟唑帕利联合阿帕替尼组和安慰剂组。这种设计使得在同一项研究中直接比较单药与联合策略成为可能，在PARP抑制剂领域尚属首次尝试。
从机制上看，抗血管生成药物可通过诱导肿瘤微环境缺氧，下调同源重组修复相关基因的表达，产生“BRCAness”表型，从而增强肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。临床前研究也提示，氟唑帕利与阿帕替尼联用可降低阿帕替尼的半衰期和毒性，同时提升抗肿瘤效果[4]。
不过，FZOCUS-1研究中联合组的具体数据目前仅以会议摘要形式报告（2024 SGO，Poster Number 111），完整结果尚待正式发表。现有证据显示，氟唑帕利单药在一线维持治疗中已展现出稳健获益（HR=0.49）。在此基础上，联合阿帕替尼能否进一步提升疗效，以及这种提升是否足以抵消联合用药增加的毒性负担，仍是临床医生最为关注的焦点。
跨瘤种来看，乳腺癌领域的一项III期研究（NCT04296370，2024年ESMO公布）提供了一定参考：在gBRCA突变、HER-2阴性晚期乳腺癌中，氟唑帕利联合阿帕替尼组较标准化疗显著延长了中位PFS（11.0 vs 3.0个月，HR=0.27），而氟唑帕利单药组的中位PFS为6.7个月（HR=0.49）[5]。联合组中位OS为29.2个月，标准化疗组为21.5个月（HR=0.58）。上述数据表明，联合策略在BRCA突变乳腺癌中确实可能带来额外的PFS获益。但需强调的是，乳腺癌与卵巢癌的生物学行为存在差异，该结论不能直接外推至卵巢癌维持治疗场景。
随机对照试验（RCT）提供了高级别循证依据，而真实世界数据则有助于验证药物在日常诊疗中的实际表现。近期发表的一项真实世界研究回顾性分析了4620例接受氟唑帕利单药或联合治疗的卵巢癌患者的基线资料，并前瞻性入组了224例患者[6]。
在前瞻性队列中，84例接受一线氟唑帕利维持治疗的患者中位PFS在随访期内未达到，1年PFS率为84.1%；92例PSR后接受氟唑帕利维持治疗的患者中位PFS为12.6个月，1年PFS率为55.0%。这些数据与FZOCUS-1和FZOCUS-2研究的结果方向一致，进一步支持了氟唑帕利在真实临床环境中的疗效。
安全性方面，在205例有安全性记录的患者中，62.0%（127/205）发生了治疗相关不良事件，常见类型包括贫血（24.4%）、血小板减少（21.0%）和白细胞减少（19.5%）。≥3级治疗相关不良事件发生率为21.0%（43/205），以贫血（8.3%）和血小板减少（8.3%）最为多见[6]。整体安全性特征与同类PARP抑制剂基本一致，未观察到新的安全性信号。
此外，该真实世界研究还补充了RCT未覆盖人群的数据。例如，FZOCUS-1研究未纳入一线化疗联合贝伐珠单抗的患者，而在真实世界队列中，26.0%的一线维持治疗患者曾联合使用贝伐珠单抗，其中位PFS为12.8个月，为这一常见临床场景提供了初步参考[6]。同时，FZOCUS-1的入组标准限定为FIGO IIIIV期，真实世界中亦有少量III期患者接受了氟唑帕利一线维持治疗，暂未观察到复发或死亡事件，但受限于样本量小、随访时间短，尚无法得出确切结论。
临床决策中的关键考量：BRCA状态、治疗时机与联合策略的选择
综合现有证据，氟唑帕利在卵巢癌维持治疗中的定位已较为明确，但在实际应用中仍有几个关键问题需要权衡。
BRCA突变状态与获益程度。 FZOCUS-1研究的亚组分析显示，无论患者是否携带BRCA1/2基因胚系突变，氟唑帕利在各亚组中的PFS优势均保持一致[3]。这一趋势与PRIMA（尼拉帕利）和PAOLA-1（奥拉帕利+贝伐珠单抗）等研究的结果相似，提示PARP抑制剂维持治疗的获益人群已不局限于BRCA突变者。不过，不同BRCA状态下的绝对获益幅度可能存在差异，临床决策时仍需结合个体特征综合判断。
一线维持与PSR维持的策略选择。 随着PARP抑制剂一线维持治疗适应证的获批，一个现实问题随之而来：若一线已使用PARP抑制剂维持治疗，患者在PSR阶段是否还能从中获益？目前尚缺乏前瞻性随机对照研究直接回答。真实世界数据显示，PSR维持治疗患者的中位PFS为12.6个月，提示即便一线未使用PARP抑制剂，在PSR阶段启动维持治疗仍可带来明显获益[6]。但对于一线已接受过PARP抑制剂治疗的患者，后续PSR阶段的策略选择仍待更多证据支持。
单药还是联合？ 这是当前讨论最为集中的话题。FZOCUS-1研究中，氟唑帕利单药组已展现出令人印象深刻的疗效（中位PFS未达到，HR=0.49）。联合阿帕替尼能否进一步改善PFS乃至OS，仍有赖于联合组完整数据的公布。在乳腺癌领域，联合策略虽带来了额外的PFS获益，但也伴随更高的≥3级高血压发生率（13%）[5]。考虑到卵巢癌维持治疗强调长期用药与生活质量保障，联合方案的获益-风险比需要更加审慎地评估。
作为首个国产PARP抑制剂，氟唑帕利已通过FZOCUS系列研究构建起从PSR后线治疗到一线维持治疗的完整证据体系。FZOCUS-1研究显示，氟唑帕利单药一线维持治疗可将疾病进展风险降低51%（HR=0.49），且获益不受BRCA突变状态限制，确立了其在卵巢癌维持治疗中的重要地位。真实世界数据也从侧面印证了其疗效与安全性与RCT结果的一致性，为日常诊疗提供了有益补充。
尽管如此，现有证据仍存在一定局限。首先，FZOCUS-1联合阿帕替尼组的完整数据尚未正式发表，单药与联合策略的直接优劣仍待揭晓。其次，氟唑帕利一线维持治疗的OS数据尚未成熟，长期生存获益需进一步随访确认。第三，对于一线已使用PARP抑制剂后PSR阶段的再挑战策略、I~II期患者的维持治疗价值，以及与贝伐珠单抗联合使用的优化方案等问题，目前尚不足以给出明确推荐。
总体而言，氟唑帕利单药维持治疗已在卵巢癌一线和PSR场景中积累了充分的高级别证据，可作为标准治疗选择之一；联合阿帕替尼的策略虽在乳腺癌中显示出额外PFS获益，但在卵巢癌维持治疗中的定位仍需等待FZOCUS-1联合组完整数据的发布。未来，随着最终分析结果的披露、真实世界数据的不断积累以及生物标志物探索的深入，氟唑帕利单药与联合策略的最优应用布局有望更加清晰。
参考文献
[1] Li N, Bu H, Liu J, et al. An open-label, multicenter, single-arm, phase II study of fluzoparib in patients with germline BRCA1/2 mutation and platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(9):2452-2458.
[2] Li N, Zhang Y, Wang J, et al. Fuzuloparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, recurrent ovarian carcinoma (FZOCUS-2): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. J Clin Oncol. 2022;40(22):2436-2446.
[3] Wu L, Li N, Wang J, et al. Fuzuloparib as maintenance therapy in patients with advanced ovarian cancer after a response to first-line platinum-based chemotherapy: results from a randomized, placebo-controlled, phase III trial. 2024 SGO, Poster Number 111.
[4] Bian Y, Meng J, Ma S, et al. Metabolite profiles and mass balance of fuzuloparib, a novel poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, in subjects with advanced solid cancers. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(7):3307-3320.
[5] 中国抗癌协会. 乳腺癌PARP抑制剂临床应用专家共识（2025版）.
[6] 翁丹卉, 姜洁, 杨英捷, 等. 氟唑帕利治疗卵巢上皮性癌的真实世界临床数据分析. 中华妇产科杂志. 2024.
[7] Li H, Liu R, Shao B, et al. Phase I dose-escalation and expansion study of PARP inhibitor, fluzoparib (SHR3162), in patients with advanced solid tumors. Chin J Cancer Res. 2020;32(3):370-382.
[8] Wang L, Yang C, Xie C, et al. Pharmacologic characterization of fluzoparib, a novel poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor undergoing clinical trials. Cancer Sci. 2019;110(3):1064-1075.
王雷发布于 11小时前
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