雄激素剥夺治疗（ADT）作为前列腺癌综合治疗的基石之一，广泛应用于局部进展期、复发及转移性疾病的各个阶段。然而，在聚焦肿瘤控制的同时，ADT引发的心理负担长期未得到足够重视。现有证据提示，接受ADT的前列腺癌患者面临显著升高的抑郁风险，这不仅影响患者的生活质量，还可能干扰治疗依从性，甚至对远期预后产生不利影响。
近年来，多项大样本真实世界研究和横断面调查进一步量化了上述关联，并暴露出当前临床实践中的一个隐忧：相当比例的抑郁未被及时识别，而在已确诊的患者中，近半数未接受任何形式的心理或药物干预。与此同时，二代抗雄药物的广泛应用是否进一步推高了抑郁风险，也正成为新的关注焦点。
本文将结合近年关键研究证据，梳理ADT相关抑郁的流行病学特征、风险因素、识别障碍以及可行的早期筛查策略，以期为临床医生在日常诊疗中更早捕捉这一“沉默的并发症”提供参考。
ADT与抑郁之间的关联已在多项独立研究中得到一致验证。Dinh等利用SEER-Medicare数据库，对78,552例年龄>65岁的I-III期前列腺癌患者进行了回顾性分析。结果显示，接受ADT的患者3年累积抑郁发生率为7.1%，显著高于未接受ADT者的5.2%（P<0.001）；住院精神科治疗率（2.8% vs 1.9%）和门诊精神科治疗率（3.4% vs 2.5%）也呈现相同趋势[1]。经Cox回归校正后，ADT暴露与抑郁诊断风险增加显著相关（HR 1.23，95%CI 1.15-1.31），且ADT持续时间≥12个月者的风险进一步升高（HR 1.29，95%CI 1.18-1.41）[1]。
来自亚洲人群的证据同样支持这一结论。Chung等基于台湾纵向健康保险数据库开展的回顾性队列研究纳入1,714例前列腺癌患者，结果显示ADT组抑郁障碍的发病密度为13.9/1000人年（95%CI 9.5-19.6），对照组为6.7/1000人年（95%CI 3.7-11.0），校正后HR达1.93（95%CI 1.03-3.62）[2]。这一效应量提示，ADT使用者的抑郁风险接近翻倍。
值得注意的是，抑郁风险并非均匀分布。Holtman等近期发表的一项横断面研究采用抑郁症状自评量表（IDS-SR）对217例接受ADT的前列腺癌患者进行筛查，发现35%的患者评分高于临界值，经半结构化临床访谈确认的抑郁症患病率为8.3%[3]。该研究同时指出，年龄、ADT持续时间和肿瘤分期与抑郁症状严重程度之间存在复杂关联，这意味着临床识别不能仅依赖单一维度的判断[3]。
随着恩扎卢胺、阿帕他胺等二代抗雄药物在前列腺癌治疗中的广泛应用，其是否在传统ADT基础上进一步增加抑郁风险，已成为重要的临床问题。Nowakowska等利用SEER-Medicare和Texas Cancer Registry-Medicare数据库，对2011-2015年间诊断的≥66岁前列腺癌患者进行了回顾性队列分析[4]。
研究将患者分为三组：无激素治疗组、传统激素治疗组（ADT但未使用二代抗雄）和二代抗雄组。结果显示，与传统激素治疗组相比，二代抗雄组抑郁风险显著升高（HR 1.28，95%CI 1.12-1.46）；与无激素治疗组相比，二代抗雄组的抑郁风险增幅更为明显（HR 1.58，95%CI 1.38-1.80）[4]。上述结果提示，在启动二代抗雄治疗时，临床医生有必要对患者的心理状态给予更高程度的关注。
尽管ADT相关抑郁的风险证据日益充分，但临床实践中的识别和治疗仍存在显著缺口。Tsao等利用Optum Clinformatics Data Mart数据库分析了37,388例接受ADT的前列腺癌患者，发现其中3,964例（10.6%）在ADT启动后被新诊断为抑郁或焦虑[5]。令人警醒的是，在这3,964例确诊患者中，47.7%未接受任何形式的记录在案的治疗——既未接受心理治疗，也未使用抗抑郁或抗焦虑药物[5]。
在接受治疗的患者中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）是最常用的药物类别（33.3%），其次为苯二氮䓬类药物（18.8%），而接受心理治疗的比例极低（仅0.3%）[5]。从ADT启动到抑郁/焦虑诊断的中位时间为9.3个月，初级保健医生是最主要的精神药物处方者（72.2%）[5]。这些数据反映出两个关键问题：其一，抑郁的识别往往滞后于ADT启动；其二，精神心理专科资源的可及性不足，多数患者的心理健康管理仍主要依赖初级保健体系。
Mandel等基于TriNetX网络对78,313例接受ADT的前列腺癌患者的数据分析进一步量化了这一现状：ADT患者发生抑郁的几率较其他患者高出60%（9% vs 6%，OR 1.6，95%CI 1.5-1.7，P<0.0001），但仅35%的ADT相关抑郁患者接受了抗抑郁药物治疗[6]。该研究还揭示了显著的种族差异——白人患者被诊断为抑郁的几率比黑人患者高30%（10% vs 8%，OR 1.3，95%CI 1.2-1.4，P<0.001），且接受一线抗抑郁药治疗的比例也更高[6]。这种差异可能反映了医疗资源可及性、文化因素以及临床医生对不同种族患者心理症状关注度的不均衡。
面对上述证据，临床实践需要从“出现症状再处理”逐步转向“主动监测、早期识别”的模式。PC360工作组于2024年发布的ADT综合管理建议为此提供了框架性指导。该工作组由14位跨学科专家组成，针对ADT不良反应管理提出了涵盖心血管代谢、骨骼、性功能、心理和生活方式五大领域的综合建议[7]。
在心理领域，PC360工作组强调：ADT启动前即应进行基线心理评估，并在治疗过程中定期随访；推荐采用跨学科团队协作模式，由ADT处方医生承担整体协调角色，同时赋能患者及其初级保健和专科医生共同管理风险因素；主动的患者教育应纳入伴侣或照护者参与[7]。工作组还特别指出，心理社会评估不应仅依赖临床医生的主观判断，而应结合标准化筛查工具。
在具体筛查工具方面，Bensley等基于澳大利亚维多利亚州前列腺癌结局注册中心的研究提供了来自真实世界的患者自报数据。该研究纳入9,712例患者，使用EPIC-26量表评估治疗12个月后的心理状态，结果显示10%的患者报告至少中等程度的抑郁问题，16%报告至少中等程度的精力缺乏，6%同时存在两者[8]。值得注意的是，年轻患者自报抑郁的比例高于年长患者，而包含ADT的治疗方案与更高的精力缺乏发生率相关（中重度问题：31% vs 非ADT方案）[8]。这一发现提示，年轻患者和接受ADT联合方案的患者可能是早期筛查的重点人群。
综合现有证据，临床实践中可考虑以下早期识别策略：第一，在ADT启动前完成基线心理评估，使用经过验证的标准化工具（如PHQ-9或IDS-SR）记录患者的情绪状态基线；第二，在ADT启动后的前12个月内进行定期心理状态随访，尤其关注启动后6-12个月这一抑郁高发窗口期；第三，对使用二代抗雄药物、年轻患者、既往有抑郁病史或合并焦虑的患者给予更高频率的主动筛查；第四，建立泌尿肿瘤科与初级保健、精神心理科之间的转诊协作路径，确保筛查阳性患者能够及时获得专业评估和干预。
现有证据一致表明，ADT与前列腺癌患者抑郁风险增加之间存在明确关联。接受ADT的患者抑郁发生率较未接受ADT者高出约40%-93%，且ADT持续时间延长和二代抗雄药物的使用可能进一步推高风险[1][2][4]。然而，当前临床实践中抑郁的识别率和治疗率均不理想——仅约35%的ADT相关抑郁患者接受了抗抑郁药物治疗，近半数确诊患者未获得任何形式的心理或药物干预[5][6]。
这些证据的核心临床启示在于：抑郁不应被视为ADT治疗中“可接受的代价”，而应作为需要主动管理的治疗相关不良反应。ADT启动前的基线心理评估、治疗期间的定期筛查以及跨学科协作管理，是改善当前识别不足现状的关键环节。PC360工作组的综合管理框架为这一实践转变提供了可操作的路径[7]。
需要注意的是，现有研究仍存在若干局限。多数研究为回顾性观察设计，难以完全排除混杂因素的影响；抑郁的诊断标准和研究人群存在异质性；关于最佳筛查频率和工具的前瞻性验证数据仍然有限。此外，目前尚缺乏专门针对ADT相关抑郁的干预性研究来明确何种管理策略最能改善患者结局。
对于临床医生而言，当前更务实的做法是将心理状态评估纳入ADT患者的常规随访流程，对筛查阳性者及时启动适当的干预或转诊，并在启动二代抗雄治疗时保持更高的警惕性。未来仍需前瞻性研究来验证标准化筛查路径的临床获益，并探索针对这一特定人群的最优干预策略。
参考文献
[1] Dinh KT, Reznor G, Muralidhar V, et al. Association of Androgen Deprivation Therapy With Depression in Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(16):1905-12.
[2] Chung SD, Kao LT, Lin HC, et al. Patients receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer have an increased risk of depressive disorder. PLoS One. 2017;12(3):e0173266.
[3] Holtman AL, van Leersum S, van den Berg KS, et al. Prevalence of unipolar major depression in prostate cancer patients undergoing androgen deprivation therapy: The impact of age, treatment duration and prostate cancer stage. J Psychosom Res. 2025;197:112350.
[4] Nowakowska MK, Lei X, Wehner MR, et al. Association of Second-generation Antiandrogens With Depression Among Patients With Prostate Cancer. JAMA Netw Open. 2021;4(12):e2140803.
[5] Tsao PA, Ross RD, Bohnert ASB, et al. Depression, Anxiety, and Patterns of Mental Health Care Among Men With Prostate Cancer Receiving Androgen Deprivation Therapy. Oncologist. 2022;27(4):314-322.
[6] Mandel AL, Simhal RK, Shah YB, et al. Racial Disparities in Diagnosis and Treatment of Depression Associated with Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. Urology. 2024;186:75-80.
[7] Crawford ED, Garnick MB, Eckel RH, et al. A Proposal for the Comprehensive Care of Men on Androgen Deprivation Therapy: Recommendations From the Multidisciplinary Prostate Cancer 360 Working Group. Urol Pract. 2024;11(1):18-29.
[8] Bensley JG, Dhillon HM, Evans SM, et al. Self-reported lack of energy or feeling depressed 12 months after treatment in men diagnosed with prostate cancer within a population-based registry. Psychooncology. 2022;31(3):496-503.
李国栋发布于 11小时前
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