近年来，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局发生了深刻变革。以雄激素受体通路抑制剂（ARPI）联合雄激素剥夺治疗（ADT）为基础的双联或三联方案已成为标准选择，显著延长了患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。但在真实临床场景中，泌尿肿瘤科医生常常面临一个现实问题：启动ARPI治疗后，如何根据前列腺特异性抗原（PSA）的动态变化来评估疗效、预测远期预后，并据此制定个体化的持续治疗策略？
瑞维鲁胺是我国自主研发的新型雄激素受体抑制剂，已于2022年6月获批用于高瘤负荷mHSPC的治疗[1]。CHART研究结果显示，瑞维鲁胺联合ADT相较于比卡鲁胺联合ADT可显著改善rPFS和OS[2]。值得注意的是，并非所有患者都能获得同等程度的PSA应答，而PSA下降的深度与速度往往蕴含着关键的预后信息。
本文将结合CHART研究数据、STAMPEDE平台的事后分析以及PSA动力学相关文献，系统梳理瑞维鲁胺治疗后PSA应答的临床价值，探讨PSA nadir与至nadir时间对持续治疗决策的指导意义，希望为临床实践提供基于证据的参考。
瑞维鲁胺的PSA应答能力：来自CHART研究的直接证据
CHART研究是一项随机、开放标签、III期临床试验，在全球72家中心（涵盖中国、波兰、捷克、保加利亚）开展，纳入年龄≥18岁、ECOG PS 0-1分的高瘤负荷mHSPC患者，按1:1随机接受ADT联合瑞维鲁胺（240 mg每日一次）或比卡鲁胺（50 mg每日一次）治疗[2]。主要终点为rPFS，次要终点包括OS、至PSA进展时间等。
从疗效结果来看，瑞维鲁胺组在rPFS和OS方面均显著优于比卡鲁胺组。预设的中期分析显示，瑞维鲁胺组rPFS的HR为0.44（95% CI 0.33-0.58），OS的HR为0.58（95% CI 0.44-0.77）[2]。这一OS获益在后续网络荟萃分析中也得到了印证——Zhou等纳入11项RCT（共6708例参与者）的分析表明，与ADT单独治疗相比，瑞维鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC中OS的HR为0.58（95% CI 0.44-0.77），其获益幅度与阿比特龙（HR=0.61）、恩扎卢胺（HR=0.65）、阿帕他胺（HR=0.70）等ARPI相当[3]。
在PSA应答层面，CHART研究证实瑞维鲁胺组患者的PSA水平出现了快速且深度的下降。尽管该研究的主要发表文献未将PSA应答率作为独立的主要或次要终点进行详细报告，但明确显示瑞维鲁胺组至PSA进展时间显著延长，这与第二代ARPI强效抑制雄激素受体的作用机制一致[2]。此外，瑞维鲁胺具有低血脑屏障穿透性的药理学特点，在维持抗肿瘤活性的同时，可能有助于降低中枢神经系统相关不良事件的发生风险[1]。
作为前列腺癌最常用的生物标志物，PSA在治疗过程中的动态变化已被多项研究证实具有重要的预后提示价值。其中，STAMPEDE平台试验的事后分析是迄今为止规模最大的PSA动力学与生存关系研究之一。Kayani等汇总分析了STAMPEDE平台中五项III期试验的数据，重点评估了随机化后6周、12周和24周的PSA水平与OS之间的关联[4]。研究发现，治疗后PSA的下降程度与OS密切相关，且这种关联在转移性高瘤负荷和非转移性患者中均成立。治疗后PSA未能充分下降的患者，其远期生存结局明显更差[4]。
具体到mHSPC领域，PSA nadir（治疗后PSA最低值）和至PSA nadir时间（TTN）是两个核心的预后维度。Lin等对216例接受ADT治疗的转移性前列腺癌患者进行了回顾性分析，多因素Cox回归显示，Gleason分级分组、PSA nadir和TTN均为进展至CRPC的独立危险因素。Kaplan-Meier分析进一步提示，PSA nadir >0.2 ng/mL且TTN <6个月的患者PFS显著缩短[5]。Hamano等针对321例mCRPC患者的研究也得出了类似结论——ROC曲线分析确定PSA nadir >0.64 ng/mL和TTN <7个月为不良预后的最佳截断值，具备这些特征的患者在mCRPC阶段的OS显著缩短[6]。
上述数据共同提示：在启动瑞维鲁胺等ARPI治疗后，临床医生应密切关注PSA的下降深度与速度。若治疗后3-6个月内PSA未能降至0.2 ng/mL以下，或PSA下降缓慢、迟迟未达nadir，这类患者可能在生物学上属于对内分泌治疗应答欠佳的亚群，需要更密切的随访监测和更积极的后续治疗规划。
如何将PSA动力学信息转化为具体的临床决策？这需要从以下几个层面综合考量。
第一，PSA应答良好患者的治疗维持策略。 对于瑞维鲁胺治疗后PSA快速深度下降（如3个月内PSA下降>90%或达到<0.2 ng/mL）的患者，现有证据支持继续维持瑞维鲁胺联合ADT治疗。在CHART研究中，瑞维鲁胺组患者持续接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性[2]。从临床实践角度看，对这部分患者坚持持续治疗不仅有助于维持已获得的疾病控制，还可能通过长期抑制雄激素受体信号通路延缓CRPC的发生。
第二，PSA应答欠佳患者的应对策略。 如果治疗后PSA下降幅度有限或下降过于缓慢，目前尚缺乏专门针对瑞维鲁胺的前瞻性治疗调整研究。但基于PSA动力学的预后价值，这类患者可能面临更高的早期进展风险[5][6]。因此，临床医生可考虑采取更频繁的PSA监测（如每4-8周）、更早启动影像学评估（包括常规影像和PSMA-PET/CT），并在必要时通过多学科讨论评估是否需要在现有方案基础上进行强化治疗。
第三，PSA进展的定义与治疗转换时机。 值得强调的是，PSA的轻微波动并不等同于疾病进展。临床实践中应严格遵循PCWG3标准来定义PSA进展（即确认的PSA上升趋势，且PSA≥2 ng/mL时较nadir上升≥25%且绝对值增加≥2 ng/mL），避免因暂时性波动而过早终止有效的ARPI治疗。
尽管PSA动力学在预后判断中的价值已获得多项研究支持，但将其直接用于指导瑞维鲁胺的个体化治疗调整仍面临一些挑战。
首先，CHART研究本身并未预设基于PSA应答水平的亚组分析，因此无法直接回答“PSA nadir达到某一阈值是否可以指导瑞维鲁胺减量或停药”这一临床问题。其次，目前关于PSA nadir和TTN预后价值的研究大多来自ADT单药治疗时代或mCRPC人群[5][6]，在新型ARPI联合ADT的一线mHSPC治疗背景下，这些阈值的外部适用性仍需前瞻性验证。此外，PSA作为雄激素受体通路活性的替代标志物，其下降并不完全等同于肿瘤负荷的减少——部分患者可能出现PSA与影像学应答不一致的情况。
未来的研究可重点关注以下方向：基于CHART研究的长期随访数据，探索瑞维鲁胺治疗后PSA动力学与rPFS、OS之间的定量关系；开展前瞻性研究验证PSA nadir阈值在ARPI治疗时代的预后价值；以及尝试将PSA动力学与循环肿瘤DNA（ctDNA）、雄激素受体剪接变异体等分子标志物相结合，构建多维度的疗效预测模型。
瑞维鲁胺作为我国自主研发的第二代ARPI，在CHART研究中展现了联合ADT治疗高瘤负荷mHSPC的显著OS获益（HR=0.58），获益幅度与同类ARPI相当[2][3]。在PSA应答方面，瑞维鲁胺能够实现快速、深度的PSA下降，并显著延长至PSA进展时间。
从预后评估角度看，PSA动力学——尤其是PSA nadir的绝对值和至nadir的时间——是mHSPC治疗中的重要参考指标。现有证据提示，PSA nadir >0.2 ng/mL和TTN <6个月与更高的CRPC进展风险相关[5]，而PSA nadir >0.64 ng/mL和TTN <7个月则预示mCRPC阶段更差的OS[6]。STAMPEDE平台的事后分析也进一步证实，治疗后早期PSA的下降程度与长期生存密切相关[4]。
对于临床实践而言，当前较为合理的策略是：在瑞维鲁胺治疗期间密切监测PSA动态变化，将PSA nadir和TTN作为预后分层及随访强度调整的参考依据，而非直接用于决定是否终止或更换治疗。PSA应答良好的患者应维持标准治疗并定期随访；PSA应答欠佳的患者则需加强监测频率，积极评估影像学进展，必要时在多学科框架下讨论方案优化。
需要指出的是，目前尚缺乏基于PSA应答水平指导瑞维鲁胺治疗调整的前瞻性研究数据。未来仍有待更大样本、更长随访的研究来验证PSA动力学在ARPI联合ADT时代的预后阈值，并探索将PSA与分子标志物相结合的精准治疗策略。
参考文献
[1] Keam SJ. Rezvilutamide: First Approval. Drugs. 2023;83(2):189-193.
[2] Gu W, Han W, Luo H, et al; CHART Investigators. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[3] Zhou Z, Liu S, Mei J, Liu T, Liu F, Zhang G. Systemic therapies for high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a network meta-analysis. Acta Oncol. 2023;62(9):1083-1090.
[4] Kayani M, Murphy L, Dutey-Magni P, et al. On-treatment serum prostate-specific antigen and overall survival in prostate cancer (STAMPEDE platform protocol): a post-hoc analysis of data from five phase 3 trials. Lancet Oncol. 2026;27(5):625-636.
[5] Lin TT, Chen YH, Wu YP, et al. Risk factors for progression to castration-resistant prostate cancer in metastatic prostate cancer patients. J Cancer. 2019;10(22):5608-5613.
[6] Hamano I, Hatakeyama S, Narita S, et al. Impact of nadir PSA level and time to nadir during initial androgen deprivation therapy on prognosis in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. World J Urol. 2019;37(11):2365-2373.
陈启光发布于 11小时前
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