肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是抗肿瘤过程中极为常见的血液学毒性，发生率可达20%-40%。面对既往已出现重度CTIT（血小板计数<50×10⁹/L）的患者，临床医生往往陷入两难：若继续足量化疗，可能诱发更严重的血小板下降，增加出血甚至危及生命的风险；但若减量或推迟治疗，又可能削弱抗肿瘤疗效，影响患者的长期生存。如何在维持治疗强度的同时妥善管控CTIT风险，已成为日常诊疗中亟待解决的核心问题。
近年来，随着新一代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在CTIT领域的循证证据不断丰富，重度CTIT的二级预防有了更多策略选择。相较于传统的rhTPO和rhIL-11，口服TPO-RA在使用便捷性、患者依从性及整体疗效上均展现出一定优势。其中，海曲泊帕作为国产原研的新一代口服TPO-RA，其在CTIT二级预防中的临床研究数据正陆续披露。
本文将结合现有研究证据与指南推荐，系统梳理重度CTIT患者后续抗肿瘤治疗的防范思路，重点探讨二级预防的启动时机、药物选择及日常管理要点，以期为临床决策提供参考。
一、重度CTIT的临床威胁：不仅关乎出血，更影响治疗全局
CTIT是指由化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等抗肿瘤手段引发的骨髓抑制性血小板减少，诊断标准为血小板计数<100×10⁹/L[1]。当血小板计数降至<50×10⁹/L时即定义为重度CTIT，此时出血风险明显上升；若进一步跌破<20×10⁹/L，则可能发生自发性内脏出血或颅内出血等致命事件。
值得注意的是，CTIT的危害并不局限于出血本身。它是导致抗肿瘤治疗剂量强度下降和周期延迟的常见原因之一。一项针对实体瘤化疗患者的真实世界研究显示，发生≥3级血小板减少的患者中，约30%-40%经历了化疗延迟，15%-25%经历了剂量减低[2]。这种治疗强度的妥协往往会转化为生存获益的损失——在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多个瘤种中，相对剂量强度（RDI）<85%与无病生存期和总生存期的显著缩短密切相关。
进一步来看，既往发生过重度CTIT的患者，在后续接受相同方案治疗时再次出现重度CTIT的风险极高。这主要源于化疗药物对巨核细胞和血小板的累积性损伤，以及部分患者自身骨髓储备功能不足。因此，对于此类高危人群，单纯等待血小板下降后再行“补救”已显被动，提前干预、主动防范才是更为合理的临床策略。
所谓CTIT二级预防，是指针对上一周期已发生≥3级血小板减少的患者，在后续治疗周期中预防性给予升血小板药物，以维持血小板计数处于安全范围，从而保障抗肿瘤治疗能够按时、足量推进[1]。
这一策略的理论基础在于对CTIT病理生理机制的深入认识。化疗药物可通过抑制骨髓巨核细胞增殖与成熟、诱导其凋亡以及直接破坏循环血小板等多重途径引发血小板减少。而TPO-RA能够激活c-Mpl受体，促进巨核细胞增殖、分化并加速血小板生成，从源头提升造血能力。在血小板尚未显著下降时及早启动TPO-RA治疗，有助于提前“储备”巨核细胞和血小板，进而在化疗后血小板低谷期维持相对安全的水平。
作为新一代口服非肽类TPO-RA，海曲泊帕已在CTIT二级预防领域开展了前瞻性临床研究。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究评估了其在实体瘤患者中的应用价值。该研究纳入了既往化疗周期中发生≥2级血小板减少（血小板计数<75×10⁹/L）的实体瘤患者，在后续化疗周期中随机分配至海曲泊帕组（7.5 mg/d，d4起至下一周期化疗前1天）或安慰剂组。结果显示，海曲泊帕组化疗后血小板最低值显著高于安慰剂组，血小板恢复时间明显缩短，且需要血小板输注的患者比例也显著降低[3]。
三、海曲泊帕二级预防的关键数据：疗效与安全性的双重验证
在上述II期研究中，海曲泊帕用于二级预防展现出了多维度的临床获益。主要终点方面，海曲泊帕组化疗后血小板计数最低值的均值显著优于安慰剂组，差异具有统计学意义。这意味着，在化疗引起血小板下降最为剧烈的阶段，海曲泊帕能够有效发挥“托底”作用，将血小板最低点维持在更安全的区间。
次要终点同样令人关注。海曲泊帕组血小板计数恢复至≥100×10⁹/L所需的中位时间较安慰剂组显著缩短，这直接关系到下一周期化疗能否如期开展。此外，海曲泊帕组因血小板减少导致化疗延迟的发生率明显下降，需要血小板输注的患者比例也随之减少[3]。上述结果提示，海曲泊帕二级预防不仅改善了实验室指标，更切实转化为临床获益——保障了抗肿瘤治疗的连续性与剂量强度。
安全性方面，海曲泊帕在CTIT二级预防中表现出良好的耐受性。研究中最常见的不良事件为轻中度恶心、乏力和头痛，与安慰剂组相比未见显著差异。血栓事件发生率较低，两组间无统计学差异。尽管肝毒性是TPO-RA类药物需关注的类效应，但海曲泊帕组≥3级肝酶升高的发生率与安慰剂组相当，提示在密切监测的前提下短期使用安全性可控[3]。
四、指南推荐与临床实践：如何识别二级预防的适宜人群
随着循证证据的不断积累，国内多项指南和共识已将CTIT二级预防纳入推荐框架。中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南明确指出，对于上一周期发生≥3级血小板减少（血小板计数<50×10⁹/L）的患者，下一周期可考虑给予二级预防[1]。
落实到具体临床实践中，筛选二级预防的适宜人群需综合考量多方面因素：包括上一周期血小板减少的严重程度（最低值和持续时间）、有无出血事件史、后续化疗方案的骨髓抑制强度、患者个体出血风险（如是否合并使用抗凝药物、存在活动性出血病灶等），以及抗肿瘤治疗的整体目标（根治性或姑息性）。对于接受根治性治疗且化疗方案强度不宜妥协的患者而言，二级预防的潜在获益通常更为明确。
关于海曲泊帕的使用时机与剂量，基于现有研究证据，一般推荐在化疗结束后早期（如d4-d5）开始口服，持续用药至血小板计数恢复至安全水平或下一周期化疗前。起始剂量通常为7.5 mg/d，可根据血小板应答情况进行个体化调整。治疗期间建议每周至少监测1-2次血常规，以便动态掌握血小板变化趋势。
尽管TPO-RA单药二级预防已显示出良好疗效，但对于部分高危患者（如接受多药联合化疗、既往发生过4级血小板减少或伴有出血事件者），单一干预可能仍显不足。围绕这一临床需求，联合治疗策略正在积极探索中。
例如，海曲泊帕联合rhTPO的“双通路”策略在理论上具备协同增效潜力——rhTPO可直接补充外源性血小板生成素，而海曲泊帕则通过激活内源性TPO受体信号通路持续促进巨核细胞增殖。与此同时，海曲泊帕与其他升血小板药物（如rhIL-11）的序贯或联合方案也在初步探索阶段。不过，这些策略的确切临床价值仍有待前瞻性研究进一步验证。
从临床实践角度看，另一个值得关注的方向是CTIT的全程化管理。从首次化疗前的基线评估与风险分层，到治疗期间的动态监测与早期干预，再到重度CTIT发生后的二级预防及长期随访，构建完整的管理闭环，有望最大程度减轻CTIT对肿瘤治疗的不利影响。
对于既往发生重度CTIT的患者，在下一周期抗肿瘤治疗前启动二级预防，已成为国内外指南共识推荐的重要策略。这一理念的核心价值在于：将CTIT管理从被动补救前移至主动防范，在保障抗肿瘤治疗强度和连续性的同时，降低出血风险，改善患者的治疗体验与临床结局。
作为口服TPO-RA，海曲泊帕在CTIT二级预防中展现出明确的疗效——显著提升化疗后血小板最低值、缩短血小板恢复时间、减少化疗延迟和血小板输注需求，且整体安全性良好。其口服给药方式也为院外管理和长期预防提供了便利条件。
然而，现有证据仍存在一定局限。目前海曲泊帕用于CTIT二级预防的III期确证性研究数据尚在积累中，更大样本量、更长随访时间的疗效与安全性信息有待进一步公布。此外，二级预防的最佳启动时机、最优剂量、治疗持续时间，以及不同瘤种和化疗方案下的个体化策略，仍需更多研究加以明确。
对于临床医生而言，当前较为合理的实践路径是：对既往发生重度CTIT的患者进行个体化风险评估，在充分权衡获益与风险的基础上合理选择二级预防策略，并密切监测血小板变化及相关不良事件。 未来，随着高质量临床研究数据的不断涌现和真实世界经验的持续积累，CTIT二级预防的策略体系将更加精准与成熟。
参考文献
[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）. 肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2024版）.
[2] Weycker D, Hatfield M, Grossman A, et al. Risk and consequences of chemotherapy-induced thrombocytopenia in US clinical practice. BMC Cancer. 2019;19(1):151.
[3] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Lancet Haematol. 2024;11(2):e114-e124.
张斌发布于 11小时前
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