化疗所致血小板减少症（CIT）是肺癌化疗中极为常见的血液学毒性。在接受含铂、紫杉类或吉西他滨方案治疗的患者中，其发生率约为15%~25%[1]。过去很长一段时间里，临床应对CIT主要依赖输注血小板或下调化疗剂量。然而，前者不仅资源紧张且维持时间短暂，后者则可能削弱相对剂量强度（RDI），进而对患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）产生不利影响[2]。这种“见低再补”的被动模式，逐渐成为制约肺癌规范化治疗的瓶颈之一。
近年来，以海曲泊帕为代表的口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在CIT领域积累了日益丰富的循证医学证据。2024年发表的首项海曲泊帕治疗CIT的随机、双盲、安慰剂对照II期研究，为这一管理模式从“被动补救”向“主动干预”转变提供了重要的数据支持[3]。与此同时，国际血栓与止血学会（ISTH）发布的CIT管理指南也为TPO-RA的临床应用指明了方向[4]。本文将结合最新研究证据与权威指南，梳理肺癌化疗相关CIT管理理念的演变脉络，探讨口服TPO-RA如何优化现有的临床决策路径。
被动升板的困境：CIT远不止是"血小板低了"的问题
CIT给肺癌患者带来的影响，往往远超出血小板计数下降本身。当血小板计数低于100×10⁹/L时，许多化疗方案不得不延迟给药或降低剂量[4]。多项研究已证实，由此引发的RDI下降与PFS及OS受损密切相关[2]。更为棘手的是，发生CIT并伴有大出血事件的患者，其OS显著劣于未出现大出血的CIT患者[1]。
但在相当长的时间内，临床可用的干预手段十分有限。血小板输注仅能带来短暂的数值回升，难以实现长期稳定；重组人白介素-11（rhIL-11）虽已获批用于CIT，却因心律失常、液体潴留、肺水肿等不良反应限制了其广泛应用[3]。重组人血小板生成素（rhTPO）则需要每日皮下注射，给药便利性欠佳。正因如此，减量或推迟化疗依然是处理CIT时的“默认选项”[1]。
这种被动应对模式的症结在于：医生通常在血小板已经明显跌落时才启动干预，此时患者往往同时面临出血风险和治疗延误的双重压力。ISTH指南指出，CIT影响着约三分之一的实体瘤患者和半数血液系统恶性肿瘤患者，而除血小板输注外，CIT的支持治疗仍存在明显的未被满足的临床需求[4]。
口服TPO-RA的出现：从"补救"到"干预"的工具基础
TPO-RA的问世为CIT管理带来了全新的药理学选择。与第一代重组TPO不同，第二代TPO-RA通过与TPO受体的跨膜结构域结合，激活JAK2/STAT、PI3K/AKT和MAPK等下游信号通路，促进巨核细胞分化及血小板生成，且不诱导抗TPO自身抗体产生[5]。
海曲泊帕是在艾曲泊帕基础上经结构修饰研发的新型口服小分子TPO-RA，通过分子结构的优化提升了效能并降低了潜在毒性[3]。该药于2021年6月在中国首次获批用于成人原发免疫性血小板减少症（ITP），随后获得重型再生障碍性贫血（SAA）的附条件批准[3]。尽管海曲泊帕尚未正式获批CIT适应证，但已有多个临床研究探索了其在这一场景下的应用潜力。
值得一提的是，口服剂型是海曲泊帕区别于rhTPO和rhIL-11等注射制剂的核心优势。对于需要经历多周期化疗的肺癌患者而言，口服给药意味着更轻的治疗负担和更好的依从性，这也让“居家主动管理”替代“住院被动升板”成为现实可能。
2024年发表于Therapeutic Advances in Medical Oncology的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT03976882），首次系统评估了海曲泊帕用于实体瘤CIT管理的疗效与安全性[3]。
该研究纳入晚期实体瘤患者，按随机分配接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂治疗。主要终点设定为双盲治疗期内达到治疗应答的患者比例（定义为血小板计数恢复至≥100×10⁹/L，且较基线升高≥50×10⁹/L，或较基线升高≥100%）。
结果显示，海曲泊帕组治疗应答率为60.7%（17/28），显著优于安慰剂组的12.9%（4/31），差异为47.6%（95%CI: 26.0–69.3），OR=10.44（95%CI: 2.82–38.65，名义P<0.001）[3]。
在纠正期（correction phase），海曲泊帕组有85.7%（24/28）的患者在14天内达到血小板应答并顺利恢复首个计划化疗周期，而安慰剂组仅为48.4%（15/31），两组差异为37.2%（95%CI: 15.2–59.2；OR=6.21，95%CI: 1.69–22.89；名义P=0.003）[3]。此外，海曲泊帕组首次血小板应答的中位时间仅为7.5天，相比之下安慰剂组需13.0天。
从血小板应答的持久性来看，海曲泊帕组中位血小板应答持续时间为28.0天，安慰剂组为14.0天；海曲泊帕组中位血小板计数最低值为79.0×10⁹/L，亦高于安慰剂组的51.0×10⁹/L[3]。
安全性方面，海曲泊帕总体耐受性良好，安全性特征处于可管理范围。研究结论提示，7.5 mg每日一次的初始剂量可能适合该患者人群[3]。
除了单药治疗，海曲泊帕联合rhTPO的方案同样在CIT管理中展现出一定潜力。一项多中心回顾性队列研究（n=294）对比评估了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗实体瘤CIT的疗效[6]。
结果表明，联合治疗组在14天内达到血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例为82.2%（120/146），显著高于rhTPO单药组的67.6%（100/148），OR=2.01（95%CI: 1.12–3.60）[6]。这一发现提示，海曲泊帕与rhTPO联合可能通过互补的作用机制——rhTPO结合TPO受体胞外域、海曲泊帕结合跨膜域——产生协同增效作用。
另外，一项网状Meta分析提供了低至非常低确定性证据，提示在现有间接比较数据中，海曲泊帕可能是避免化疗剂量减少或延迟以及减少血小板输注需求的优选策略[7]。不过该分析也强调，仍需大规模、前瞻性、头对头研究来进一步验证TPO-RA在CIT中的疗效与安全性。
理念升级的核心：从"等待血小板下降"到"维持化疗节奏"
综合现有证据，CIT管理理念的升级大致可以归纳为三个层面的转变：
第一，干预时机的迁移。 传统模式往往在血小板已显著下降（如<50×10⁹/L）后才启动输注或升板治疗。而海曲泊帕II期研究的设计思路则是：在化疗周期开始前或CIT发生后尽早启动口服TPO-RA，力求使血小板计数尽快恢复至安全水平（≥100×10⁹/L），从而保障下一周期化疗按时、足量进行[3]。这意味着，“主动干预”的核心目标并非单纯拉升血小板数值，而是为了维持RDI。
第二，治疗场景的延伸。 口服剂型让CIT管理得以从院内拓展至院外。对于病情相对稳定的肺癌患者，采取居家口服海曲泊帕配合定期复查血常规的模式，有助于缩短住院时间并减轻整体治疗负担。
第三，管理目标的升级。 CIT管理的终点不应停留在“血小板计数恢复正常”，而应延伸至“保障抗肿瘤治疗按计划执行”。ISTH指南同样指出，当前CIT治疗和预防研究的焦点已从单纯纠正血小板减少，转向维持足剂量化疗的持续进行[4]。
值得注意的是，目前海曲泊帕在CIT领域的证据仍以II期研究和回顾性数据为主，尚缺乏大型III期随机对照试验的充分验证。ISTH指南也明确指出，虽然TPO-RA可改善CIT患者的血小板计数，但其在减少出血、限制血小板输注、避免化疗延迟或剂量减少方面的临床获益仍存在不确定性[4]。因此，在实际临床应用中，口服TPO-RA的使用仍需结合患者个体情况、化疗方案的血小板毒性特征以及出血风险评估，审慎做出决策。
CIT是肺癌化疗过程中常见且影响深远的并发症。传统的“被动升板”模式高度依赖血小板输注和化疗调整，难以兼顾抗肿瘤疗效与安全性平衡。以海曲泊帕为代表的口服TPO-RA，通过首个随机、双盲、安慰剂对照II期研究展示了其在实体瘤CIT管理中的疗效——治疗应答率达60.7%，显著优于安慰剂的12.9%，且中位应答时间仅7.5天，安全性特征可管理[3]。联合rhTPO的回顾性数据也提示了协同增效的可能性[6]。
上述证据共同勾勒出CIT管理理念的演进方向：即从“等待血小板下降后再补救”逐步转向“主动干预以维持化疗节奏”。口服剂型的便利性为这一转变奠定了实践基础，使CIT管理能够从院内被动应对延伸至院外主动维持。
当然，现有证据的局限性同样不容忽视。海曲泊帕在CIT领域的证据等级仍局限于II期研究和回顾性分析，ISTH指南对TPO-RA在CIT中的临床获益也持审慎态度[4]。未来仍需依托III期确证性研究、更长周期的随访数据以及真实世界研究，进一步明确口服TPO-RA在CIT管理中的具体定位、最佳启动时机、适宜人群及长期安全性。
对于临床医生而言，现阶段较为客观的理解是：口服TPO-RA为CIT管理提供了一种具有前景的新选择，尤其适用于需要多周期化疗、对RDI维持要求较高的肺癌患者。在充分权衡风险与获益的前提下，将主动的血小板管理融入整体治疗策略，有望在保障抗肿瘤疗效的同时，切实改善患者的治疗体验。
参考文献
[1] Al-Samkari H, Parnes AD, Goodarzi K, Weitzman JI, Connors JM, Kuter DJ. A multicenter study of romiplostim for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors and hematologic malignancies. Haematologica. 2021;106(4):1148-1157.
[2] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066.
[3] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:1-17.
[4] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3297-3316.
[5] Hu J, Fu Z, Xu X, et al. Hetrombopag: a promising thrombopoietin receptor agonist for the treatment of primary and secondary immune thrombocytopenia. Rheumatol Autoimmun. 2025;5:101-115.
[6] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[7] Network meta-analysis of TPO-RAs for chemotherapy-induced thrombocytopenia. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
徐明发布于 11小时前
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