对于HER2阳性晚期乳腺癌患者而言，脑转移始终是临床治疗中难以回避的重大挑战。数据显示，约30%50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者在病程中会发生脑转移[1]。由于血脑屏障的阻隔，大分子单克隆抗体类药物在颅内病灶中的暴露浓度十分有限，传统化疗药物同样难以有效穿透这一天然屏障，导致颅内病灶控制成为棘手的临床难题。长期以来，局部放疗是应对脑转移的主要手段，但其创伤往往不可逆，且612个月内颅内进展率较高，全身治疗的选择空间相对狭窄。
作为我国自主研发的新一代不可逆泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），吡咯替尼可同时靶向HER1（EGFR）、HER2和HER4。得益于小分子特性，它具备穿透血脑屏障的能力，这为HER2阳性脑转移乳腺癌患者带来了新的治疗希望。从关键性II期PERMEATE研究到多项真实世界数据，吡咯替尼在脑转移人群中的颅内疗效正逐步得到验证。
本文将系统梳理吡咯替尼在HER2阳性脑转移乳腺癌中的关键临床证据，结合注册研究与真实世界数据，探讨其能否为这一高危人群带来切实的临床获益。
PERMEATE研究：吡咯替尼联合卡培他滨的颅内疗效获里程碑式验证
PERMEATE研究是一项多中心、单臂、双队列的II期临床试验，在中国8家三级医院开展，旨在评估吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的疗效与安全性[2]。该研究将入组患者分为两个队列：队列A为未经放疗的脑转移患者（n=59），队列B为放疗后进展的患者（n=19）。治疗方案为吡咯替尼400 mg每日一次口服联合卡培他滨1000 mg/m²每日两次（第1~14天，每3周为一个周期），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点设定为研究者根据RECIST 1.1标准评估的确认颅内客观缓解率（CNS-ORR）。
研究结果令人瞩目。队列A的CNS-ORR高达74.6%（95%CI 61.6%85.0%），中位无进展生存期（PFS）为11.3个月（95%CI 7.714.6）；队列B的CNS-ORR为42.1%（95%CI 20.3%66.5%），中位PFS为5.6个月（95%CI 3.48.3）[2]。这意味着在放疗初治的脑转移患者中，吡咯替尼联合卡培他滨实现了接近四分之三的颅内客观缓解率，显著优于既往同类TKI研究报告的数据。作为参照，HER2CLIMB研究中图卡替尼（tucatinib）联合曲妥珠单抗和卡培他滨在脑转移患者中的CNS-ORR为47.3%[3]。
2024年发表的PERMEATE研究更新生存数据进一步夯实了上述结论。截至2023年2月2日，中位随访时间为30.9个月。队列A的中位PFS为10.9个月（95%CI 7.614.6），中位总生存期（OS）为35.9个月（95%CI 25.0未达到）；队列B的中位PFS为5.7个月（95%CI 3.411.5），中位OS为30.4个月（95%CI 13.8未达到）[4]。长期随访结果提示，吡咯替尼联合卡培他滨在脑转移患者中可能带来持久的生存获益。
PERMEATE研究的发现并未止步于临床试验，其在真实世界中同样得到了广泛印证。一项多中心真实世界研究评估了以吡咯替尼为基础的方案在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的疗效。结果显示，在放疗初治的脑转移患者中，CNS-ORR达到72.5%，中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月，与PERMEATE研究的结果高度一致[1]。
另一项来自新疆地区的真实世界研究则进一步揭示了不同脑转移状态下的疗效差异。该研究纳入81例接受吡咯替尼一线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，总体中位PFS为20.5个月，客观缓解率（ORR）为64.2%，疾病控制率（DCR）为96.3%[5]。值得注意的是，在活动性脑转移患者中，中位PFS达到22.0个月，反而显著优于稳定性脑转移患者，提示活动性脑转移可能是吡咯替尼治疗的优势人群[5]。此外，该研究还发现ECOG体能状态评分和脑转移状态是影响吡咯替尼治疗预后的独立因素。
与此同时，一项纳入195例患者的回顾性研究显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌中展现出良好前景，包括曲妥珠单抗原发耐药和脑转移患者均可从中获益[6]。这进一步支持了吡咯替尼在脑转移患者中的治疗价值，尤其是在双靶联合策略中的应用潜力。
吡咯替尼之所以能在脑转移治疗中表现优异，与其独特的分子机制密不可分。作为小分子TKI，吡咯替尼能够穿透血脑屏障，通过与HER家族（HER1、HER2、HER4）胞内激酶区的ATP结合位点形成共价键，不可逆地抑制受体自磷酸化，进而阻断RAS/RAF/MEK/MAPK和PI3K/AKT等下游信号通路的激活[5]。这种作用方式与大分子单克隆抗体（如曲妥珠单抗）仅作用于胞外域截然不同，使得吡咯替尼能够在颅内病灶中达到有效的治疗浓度。
在安全性方面，吡咯替尼的不良反应谱已较为清晰。腹泻是最常见的不良事件，多项研究中发生率约为77.6%90.9%，但绝大多数为12级，3级腹泻发生率约为22.0%，未见4级或5级腹泻报告[1][6]。多数患者通过止泻对症处理或剂量调整即可获得缓解。总体而言，以吡咯替尼为基础的治疗方案毒性可控、耐受性良好。
在脑转移的综合管理中，放疗与全身治疗的时序安排始终是临床关注的焦点。一项多中心真实世界研究探讨了放疗与吡咯替尼联合使用的时机问题，结果显示接受脑放疗的患者预后更佳，尤其是吡咯替尼与放疗同步使用的患者获益更为显著[7]。这一发现提示，在临床实践中吡咯替尼联合放疗可能是一种可行的治疗策略，但最佳介入时序仍有待更大规模的前瞻性研究加以明确。
PERMEATE研究带来的另一个重要启示在于：对于未经放疗的脑转移患者，吡咯替尼联合卡培他滨可以实现高达74.6%的颅内缓解率。这意味着部分患者或许有机会推迟全脑放疗或立体定向放疗的介入时机，从而避免或延缓放疗相关的神经认知功能损害。2024年发表的一项非随机II期研究也表明，吡咯替尼联合卡培他滨与脑放疗联合使用在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者中显示出良好的疗效[4]。
综合现有证据来看，吡咯替尼在HER2阳性脑转移乳腺癌患者中展现了明确且令人鼓舞的临床获益。作为目前该领域极具代表性的前瞻性临床研究，PERMEATE研究证实吡咯替尼联合卡培他滨在放疗初治脑转移患者中可实现74.6%的颅内客观缓解率，中位PFS达10.9个月，中位OS达35.9个月。多项真实世界研究进一步验证了上述结果，其中CNS-ORR达72.5%，与注册研究数据保持了高度一致性。
从临床应用角度看，吡咯替尼的价值主要体现在三个层面：其一，凭借小分子TKI穿透血脑屏障的能力，为脑转移患者提供了切实可行的全身治疗选择；其二，在放疗初治人群中展现出的高颅内缓解率，为推迟局部放疗介入创造了条件；其三，与曲妥珠单抗等大分子药物的联合应用策略显示出潜在的协同效应。
不过，现有证据仍存在一定的局限性。PERMEATE研究为单臂、II期设计，样本量有限（共78例），缺乏与标准治疗的直接头对头比较。真实世界研究虽扩大了样本量，但回顾性设计固有的选择偏倚和信息偏倚难以完全消除。此外，目前尚缺乏吡咯替尼在脑转移患者中的III期随机对照研究数据。
对于临床医生而言，当前证据支持吡咯替尼联合卡培他滨作为HER2阳性乳腺癌脑转移患者的有效治疗选择，尤其适用于放疗初治人群。在实际决策过程中，应综合考量患者的脑转移状态（活动性或稳定性）、既往放疗史、体能状况以及药物的可及性与经济性。未来仍需开展更大样本量的随机对照研究，以进一步明确吡咯替尼在HER2阳性脑转移乳腺癌治疗格局中的地位，并探索最佳的联合治疗策略与放疗介入时序。
参考文献
[1] Huang J, Sun S, Tan Q, et al. Effectiveness and Safety of Pyrotinib-Based Therapy in the Treatment of HER2-Positive Breast Cancer Patients with Brain Metastases: A Multicenter Real-World Study. Breast Cancer (Dove Med Press). 2024;16:89-102.
[2] Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(3):353-361.
[3] Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610-2619.
[4] Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases (PERMEATE trial): overall survival results from a multicenter, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2024;76:102837.
[5] Xiao Q, Liu D, Li L, et al. Clinical efficacy and safety of pyrotinib as the first-line treatment of HER2-positive advanced breast cancer in Xinjiang Uygur Autonomous Region of China. Transl Cancer Res. 2025;14(11):8119-8131.
[6] Gu Q, Zhu M, Wang Y, et al. Retrospective Analysis of Pyrotinib-Based Therapy for Metastatic Breast Cancer: Promising Efficacy in Combination with Trastuzumab. Breast Cancer (Dove Med Press). 2024;16:245-258.
[7] Jin N, Tian M, Zha M, et al. Combined treatment of inetetamab plus pyrotinib and vinorelbine in managing advanced HER2-positive breast cancer patients (ILLUMINE): a multicenter, retrospective, real-world study. Transl Breast Cancer Res. 2025;6:31.
高志超发布于 11小时前
收藏专家
