过去十年间，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局发生了深刻变化。从单纯雄激素剥夺治疗（ADT），到ADT联合新型内分泌药物或化疗的“双联”乃至“三联”方案，患者的生存期得到了显著延长。但在系统治疗不断强化的背景下，局部治疗——尤其是原发灶放疗——究竟应扮演怎样的角色，正逐渐成为临床关注的新焦点。STAMPEDE研究已经证实，低瘤负荷mHSPC患者可从ADT联合前列腺放疗中获益；而PEACE-1研究则进一步提示，在阿比特龙强化系统治疗的基础上叠加放疗，可能产生协同效应。
瑞维鲁胺作为我国自主研发的新型口服雄激素受体（AR）抑制剂，其联合ADT治疗高瘤负荷mHSPC的疗效已在CHART III期研究中得到验证。不过，关于瑞维鲁胺与放疗联合应用的临床证据目前仍属空白。本文将系统梳理放疗在mHSPC中的循证基础，分析AR抑制剂与放疗协同作用的生物学合理性及现有临床数据，并探讨瑞维鲁胺在这一方向上的探索空间与临床意义。
前列腺放疗在mHSPC中的循证定位：从STAMPEDE到PEACE-1
前列腺原发灶放疗在mHSPC中的价值，经历了从回顾性观察到前瞻性随机对照验证的完整证据积累过程。HORRAD研究作为首个评估ADT联合前列腺放疗的随机试验，虽未在非选择性人群中显示总生存（OS）获益，但在低瘤负荷亚组中观察到了生存改善趋势[1]。随后，大型随机对照STAMPEDE研究进一步明确了这一信号：在低瘤负荷mHSPC患者中，ADT联合前列腺放疗较ADT单药显著改善OS（HR=0.68，95%CI：0.54-0.87），同时显著提升无失败生存率[1][2]。
值得注意的是，上述证据均建立在以ADT单药或ADT联合多西他赛为系统治疗基础的时代。随着AR通路抑制剂（ARPI）的广泛应用，放疗的增量价值需要被重新审视。2024年发表于European Urology的一项网络Meta分析纳入了低瘤负荷mHSPC的随机对照试验数据，将治疗策略分为四组：标准治疗（SOC，即ADT或ADT+多西他赛）、SOC+ARPI、SOC+放疗、SOC+ARPI+放疗。结果显示，SOC+ARPI+放疗在OS方面优于SOC+ARPI，提示即使在强化系统治疗背景下，前列腺放疗仍可能带来额外获益[3]。
PEACE-1研究为这种协同效应提供了更直接的证据。该研究采用2×2析因设计，评估在ADT±多西他赛基础上联合阿比特龙和/或前列腺放疗的疗效。结果提示，阿比特龙强化系统治疗与前列腺放疗联合可能产生协同作用，进一步改善低瘤负荷mHSPC患者的预后[4]。这一发现带来的重要启示在于：新型AR抑制剂与放疗之间，可能存在超越简单叠加的协同生物学效应。
从机制层面理解AR抑制剂与放疗的协同作用，有助于为临床联合策略提供理论支撑。雄激素受体信号通路在前列腺癌细胞DNA损伤修复中发挥着关键调控作用——AR激活可上调DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）的表达和活性，从而增强非同源末端连接（NHEJ）修复通路，降低放疗诱导的DNA双链断裂所带来的细胞致死效应[4]。
AR抑制剂通过阻断这一通路，可抑制放疗后的DNA损伤修复，增强肿瘤细胞对放射线的敏感性。临床前研究已证实，恩扎卢胺等二代AR抑制剂能够显著增强前列腺癌细胞系的放射敏感性。作为一种新型AR抑制剂，瑞维鲁胺具有低血脑屏障通透性的特点，其对AR信号通路的有效抑制理论上也可能产生类似的放疗增敏效应[5]。但需要强调的是，目前尚无直接针对瑞维鲁胺放疗增敏作用的实验或临床数据，这一推论仅基于同类药物的机制外推。
从阿帕他胺联合SBRT看ARPI与放疗联合的临床实践
在缺乏瑞维鲁胺联合放疗直接证据的情况下，同类ARPI与放疗联合的临床数据可提供重要参考。2025年发表于Cancers的一项西班牙多中心真实世界研究，回顾性分析了134例接受阿帕他胺联合立体定向体部放疗（SBRT）的mHSPC患者[6]。该研究中93.3%为低瘤负荷患者，97.1%转移灶≤5个。中位随访28个月的结果令人鼓舞：局部控制率达99.3%，95.5%的患者保持无进展状态，87.5%实现完全影像学缓解，68.4%达到超低PSA水平（≤0.02 ng/mL）。治疗安全性良好，未观察到预期外的毒性信号[6]。
进一步来看，该研究发现PSA不可测及影像学完全缓解与更优的无进展生存（PFS）独立相关（p=0.010和p=0.011），提示联合治疗带来的深度缓解可能转化为长期疾病控制。尽管该研究为回顾性设计且缺乏对照组，但其结果初步验证了ARPI与放疗联合在真实临床环境中的可行性和安全性，为前瞻性研究设计提供了重要依据。
与此相对应的是，该研究纳入的主要为低瘤负荷、寡转移患者，这与STAMPEDE和PEACE-1研究中放疗获益人群的特征高度一致，进一步支持了“低瘤负荷mHSPC可能是局部治疗联合系统治疗的最适人群”这一临床认知。
瑞维鲁胺在mHSPC中的疗效和安全性已通过CHART III期随机对照研究获得确证。该研究证实，瑞维鲁胺联合ADT较高卡鲁胺联合ADT显著延长高瘤负荷mHSPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），且不良事件可控，生活质量获得显著改善[5]。基于CHART研究结果，瑞维鲁胺联合ADT已成为中国高瘤负荷mHSPC的标准一线治疗方案。
在低瘤负荷mHSPC领域，瑞维鲁胺的真实世界研究也初步显示了良好的PSA应答——治疗3个月时PSA50率达88%、PSA90率达88%、54%患者达到PSA不可测水平，12个月时上述指标分别提升至100%、92%和83%[7]。这些数据为瑞维鲁胺在低瘤负荷人群中的应用提供了初步证据支持。
然而，瑞维鲁胺联合放疗的临床研究目前完全空白。从现有证据体系出发，这一联合策略的探索空间主要体现在以下三个方向：
第一，低瘤负荷mHSPC中的“系统+局部”强化治疗。 鉴于STAMPEDE和PEACE-1已证实放疗在低瘤负荷人群中的价值，以及瑞维鲁胺在该人群中的初步疗效数据，探索瑞维鲁胺联合ADT基础上加用前列腺放疗的疗效和安全性具有明确的临床逻辑。
第二，寡转移mHSPC中的“全面治疗”策略。 参考阿帕他胺联合SBRT的研究模式，瑞维鲁胺联合转移灶定向放疗（MDT）±前列腺放疗的“全面治疗”策略值得探索，目标人群为经PSMA-PET等分子影像筛选的寡转移患者。
第三，瑞维鲁胺作为放疗增敏剂的机制验证。 亟需开展临床前研究验证瑞维鲁胺对前列腺癌细胞DNA损伤修复通路的影响，明确其是否具有与恩扎卢胺类似的放疗增敏效应，为临床联合策略提供机制层面的支撑。
放疗与系统治疗的协同是优化mHSPC治疗策略的重要方向。现有高级别证据已明确，低瘤负荷mHSPC患者可从ADT联合前列腺放疗中获益（STAMPEDE：HR=0.68），而PEACE-1研究进一步提示ARPI强化系统治疗与放疗联合可能产生协同效应。从机制层面看，AR抑制剂通过干扰DNA损伤修复通路增强放射敏感性的生物学合理性已获临床前研究支持。阿帕他胺联合SBRT的真实世界数据则初步验证了ARPI与放疗联合在临床实践中的可行性和安全性。
瑞维鲁胺作为我国自主研发的新型AR抑制剂，其在高瘤负荷mHSPC中的疗效已获CHART III期研究确证，在低瘤负荷人群中也展现了良好的PSA应答。不过，瑞维鲁胺联合放疗的临床研究目前仍属空白，这是该领域一个值得关注且亟待填补的证据缺口。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：瑞维鲁胺联合放疗在mHSPC中的探索仍处于理论构建和假设生成阶段。在缺乏直接临床证据的情况下，不应将这一联合策略视为常规实践。未来需要开展系统的临床前研究验证瑞维鲁胺的放疗增敏效应，并设计前瞻性临床试验评估瑞维鲁胺联合放疗在低瘤负荷或寡转移mHSPC中的疗效和安全性。考虑到瑞维鲁胺已在中国获批上市且临床可及性良好，这一方向的探索具有切实的临床价值和可行性。
参考文献
[1] Bišof V. WHO SHOULD RECEIVE RADIOTHERAPY IN METASTATIC HORMONE-SENSITIVE PROSTATE CANCER? Acta Clin Croat. 2019;58(Suppl 2):36-41.
[2] Wang Y, Gui H, Wang J, et al. Comparative Efficacy of Combined Radiotherapy, Systemic Therapy, and Androgen Deprivation Therapy for Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: A Network Meta-Analysis and Systematic Review. Front Oncol. 2020;10:567616.
[3] Roy S, Fervaha G, Spratt DE, et al. Prostate Radiotherapy in Low-volume Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A Network Meta-analysis. Eur Urol. 2024;86(1):10-17.
[4] Grisay G, Lavaud P, Fizazi K. Current Systemic Therapy in Men with Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer. Curr Oncol Rep. 2024;26(5):488-495.
[5] Peng S, Zhang R, Zou Z, et al. Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. (本地知识库 document_id: 23960)
[6] Encarnación JA, Morillo Macías V, De la Fuente Muñoz I, et al. Apalutamide and Stereotactic Body Radiotherapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Multicenter Real-World Study. Cancers (Basel). 2025;17(13).
[7] Real-world effectiveness of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in patients with low-volume, metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a retrospective multicenter study. (本地知识库 document_id: 23961)
杨玻发布于 12小时前
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