雄激素受体通路抑制剂（ARPI）已成为晚期前列腺癌治疗的核心手段，但不同药物之间的心血管安全性差异正日益受到临床重视。在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗中，瑞维鲁胺和醋酸阿比特龙均被证实可改善患者生存预后，然而两者在高血压及心血管事件风险上却表现出明显不同的特征。这种差异不仅源于作用靶点的本质区别——瑞维鲁胺属于新型雄激素受体抑制剂，而阿比特龙则通过抑制CYP17A1阻断雄激素合成——还与各自的代谢途径及联合用药方案密切相关。
对于合并基础心血管疾病或存在多种心血管危险因素的前列腺癌患者而言，药物的心血管安全性已成为制定治疗方案时不可忽视的关键因素。现有证据提示，阿比特龙因CYP17A1阻断导致盐皮质激素蓄积，需联合泼尼松使用，其高血压和心血管事件风险随之升高；相比之下，瑞维鲁胺作为低血脑屏障穿透性的新型AR抑制剂，在CHART研究中展现出可接受的安全性特征。本文将基于现有临床研究证据，系统梳理瑞维鲁胺与阿比特龙在高血压和心血管事件方面的差异，以期为临床个体化决策提供参考。
阿比特龙的心血管毒性：CYP17A1抑制带来的固有风险
醋酸阿比特龙通过不可逆抑制CYP17A1，阻断睾丸、肾上腺及肿瘤组织中的雄激素合成。然而，CYP17A1被抑制的同时会导致上游盐皮质激素前体蓄积，进而引发醛固酮增多症样效应，主要表现为高血压、低钾血症和液体潴留[1]。为缓解这一不良反应，阿比特龙必须联合泼尼松或泼尼松龙使用，但即便如此，相关心血管不良事件的风险依然不容忽视。
一项纳入6项随机对照试验的荟萃分析显示，与对照组相比，阿比特龙组的高血压风险显著升高（RR 1.57），心脏疾病风险同样增加（RR 1.48），低钾血症风险更是达到对照组的近2.5倍（RR 2.47）[2]。在STAMPEDE平台研究中，阿比特龙联合标准治疗组的高血压发生率达37%（187/498），而单纯标准治疗组仅为13%（64/502）[3]。更值得关注的是，该研究还发现心脏原因是阿比特龙联合恩扎卢胺组中最常见的AE相关死亡原因[3]。
真实世界数据进一步印证了上述发现。一项基于Medicare数据库的回顾性分析表明，在合并心血管疾病或糖尿病的化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，接受阿比特龙治疗者的总生存期短于恩扎卢胺治疗者，研究者推测这可能与阿比特龙联合泼尼松方案带来的更大心血管毒性有关[4]。EVADE研究的事后分析则直接量化了这一风险差异：在mCRPC患者中，阿比特龙组的主要心血管事件风险较恩扎卢胺组高出65%[5]。
瑞维鲁胺是一种新型口服雄激素受体抑制剂，其作用机制与阿比特龙存在本质区别——它直接与雄激素受体结合并抑制其核转位及DNA结合，而非通过阻断雄激素合成发挥作用。因此，瑞维鲁胺不会引起盐皮质激素蓄积，也无需联合糖皮质激素，从机制层面规避了阿比特龙特有的心血管毒性来源。
CHART研究是一项在72家医院开展的多中心、随机、开放标签、III期临床试验，共纳入654例高瘤负荷mHSPC患者，按1:1随机分配至ADT联合瑞维鲁胺（240 mg）或比卡鲁胺（50 mg）治疗组[6]。安全性分析显示，两组任意级别不良事件发生率相近。最常见的≥3级不良事件包括高血压、高甘油三酯血症、体重增加、贫血和低钾血症。瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组的严重不良事件发生率分别为28%和21%，未观察到与瑞维鲁胺相关的治疗相关死亡[6]。
值得注意的是，虽然CHART研究中瑞维鲁胺组的高血压被列为最常见的≥3级不良事件之一，但该研究的对照药物是比卡鲁胺而非阿比特龙。这意味着，CHART研究本身并未提供瑞维鲁胺与阿比特龙在高血压和心血管事件方面的直接头对头比较数据。
一项中国真实世界多中心研究进一步验证了瑞维鲁胺的安全性特征。在接受瑞维鲁胺联合ADT治疗的高瘤负荷mHSPC患者中，65%出现任意级别不良事件，≥3-4级不良事件发生率为23%，最常见者为疲乏、食欲下降和高血压，整体表现与CHART、ARCHES和TITAN研究中第二代AR抑制剂的安全性特征基本一致[7]。该研究未观察到新的严重安全性信号或显著的中枢神经系统不良效应，这与瑞维鲁胺低血脑屏障穿透性的药理学特点相符[7]。
由于目前尚缺乏瑞维鲁胺与阿比特龙的头对头比较研究，对两者心血管安全性的评估主要依赖间接比较和系统综述证据。
Matsukawa等于2025年发表的一项系统综述和网络荟萃分析纳入了26项随机对照试验，全面评估了不同ARPI的心血管事件风险[8]。结果显示，ARPI类药物整体与心脏疾病（RR 1.74，95% CI 1.13-2.68）、心力衰竭（RR 2.49，95% CI 1.05-5.91）、心房颤动（RR 2.15，95% CI 1.14-4.07）及高血压（RR 2.06，95% CI 1.67-2.54）风险增加相关[8]。不过，不同ARPI之间的心血管安全性存在显著差异，不应将高血压风险简单视为统一的类效应。
另一项针对ARPI治疗相关高血压风险的系统综述和荟萃分析进一步量化了这种差异：阿比特龙单药治疗的高血压风险增加约1.7倍，恩扎卢胺约2.4倍，而达罗他胺单药治疗的风险增加不到2倍，展现出相对更有利的心血管安全性特征[9]。该研究同时强调，阿比特龙联合恩扎卢胺的双重雄激素通路抑制方案（目前指南不推荐）可使高血压风险增加约3.5倍，从科学角度揭示了双重通路抑制可能带来的叠加心血管应激[9]。
从临床实践角度看，一篇关于mHSPC治疗策略的综述明确指出，阿比特龙应尽量避免用于已有心血管疾病或肝脏疾病的患者[10]。这一建议与阿比特龙已知的CYP17A1抑制相关心血管毒性机制高度吻合。
对于临床医生而言，在为前列腺癌患者选择ARPI时，心血管安全性的评估应当贯穿治疗决策的全过程。
首先，基线心血管风险评估至关重要。对于已患有高血压、冠心病、心力衰竭或存在多种心血管危险因素的患者，阿比特龙因CYP17A1抑制导致盐皮质激素蓄积的机制特点，可能带来额外的心血管负担。现有证据提示，在此类人群中，具有更优心血管安全性特征的ARPI可能是更合适的选择[9][10]。
其次，监测和管理策略需因药而异。对于接受阿比特龙治疗的患者，应确保充分的糖皮质激素覆盖，必要时可使用盐皮质激素受体拮抗剂控制高血压[9]。若出现显著高血压，可考虑加用常规降压药物、调整剂量、中断治疗或更换为心血管安全性更好的ARPI[9]。
第三，瑞维鲁胺的定位。作为新型AR抑制剂，瑞维鲁胺的心血管安全性特征在CHART研究中得到了初步验证——尽管高血压是常见的≥3级不良事件，但整体安全性可接受，且无治疗相关死亡报告[6]。然而需要清醒认识到，目前尚无瑞维鲁胺与阿比特龙的头对头心血管安全性比较研究，现有证据主要来自以比卡鲁胺为对照的CHART研究以及真实世界数据。瑞维鲁胺在合并严重心血管疾病患者中的安全性仍有待进一步积累。
瑞维鲁胺与醋酸阿比特龙在心血管安全性方面的差异，根植于两者截然不同的作用机制。阿比特龙通过抑制CYP17A1导致盐皮质激素蓄积，需联合糖皮质激素使用，其高血压风险较对照组增加约57%（RR 1.57），心脏疾病风险增加约48%（RR 1.48），且已有充分证据表明其在合并心血管疾病的患者中可能带来更差的生存结局。相比之下，瑞维鲁胺作为直接AR抑制剂，不引起盐皮质激素蓄积，无需联合糖皮质激素，在CHART研究中展现出可接受的安全性特征，高血压虽为常见≥3级不良事件，但未发生治疗相关死亡。
不过，现有证据仍存在重要局限。首先，瑞维鲁胺与阿比特龙之间缺乏直接的头对头心血管安全性比较研究，当前结论多基于间接比较和跨研究推断。其次，CHART研究的对照组为比卡鲁胺而非阿比特龙，瑞维鲁胺在心血管安全性方面相对于阿比特龙的优势尚需直接比较研究加以验证。第三，瑞维鲁胺的真实世界心血管安全性数据仍在积累过程中，其在合并严重心血管疾病患者中的长期安全性有待进一步明确。
综合来看，在合并基础心血管疾病或多种心血管危险因素的前列腺癌患者中，临床决策应充分考虑不同ARPI的心血管安全性差异，实施个体化治疗。阿比特龙在已有心血管疾病的患者中需谨慎使用，而瑞维鲁胺基于其作用机制特点和现有安全性数据，有望为此类患者提供一种值得考虑的治疗选择。未来仍需开展更大规模的真实世界研究和头对头比较试验，以进一步阐明不同ARPI在心血管安全性方面的差异及其对长期临床结局的影响。
参考文献
[1] Iacovelli R, Verri E, Cossu Rocca M, et al. The incidence and relative risk of cardiovascular toxicity in patients treated with new hormonal agents for castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer. 2015;51(14):1970-7.
[2] The efficacy and safety of abiraterone acetate in patients with high-risk prostate cancer: a meta-analysis based on six randomized control trials. [local knowledge base, document_id: 25192]
[3] Abiraterone acetate plus prednisolone with or without enzalutamide for patients with metastatic prostate cancer starting androgen deprivation therapy: final results from two randomised phase 3 trials of the STAMPEDE platform protocol. [local knowledge base, document_id: 25122]
[4] Real-world overall survival with abiraterone acetate versus enzalutamide in chemotherapy-naïve patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. [local knowledge base, document_id: 25189]
[5] Bahl A, Chilelli A, Faria R, et al. Association between major cardiovascular events and abiraterone acetate compared to enzalutamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a post hoc analysis of the EVADE study. World J Urol. 2025;43:465.
[6] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[7] Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. [local knowledge base, document_id: 23960]
[8] Matsukawa A, Yanagisawa T, Parizi MK, et al. Cardiovascular events among men with prostate cancer treated with androgen receptor signaling inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2025;28(2):298-308.
王喆发布于 12小时前
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