化疗在乳腺癌综合治疗中占据核心地位，但其引发的中性粒细胞减少，特别是发热性中性粒细胞减少（FN），始终是临床面临的棘手问题。FN不仅会推高严重感染乃至死亡的风险，还常常迫使医生降低化疗剂量或推迟治疗周期，最终影响患者的远期生存获益。因此，对于接受中高FN风险化疗方案的乳腺癌患者，国内外指南均一致推荐采用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行一级预防。
长效G-CSF制剂的出现改变了这一局面，单次给药即可覆盖整个化疗周期，大幅提升了患者的用药依从性与生活质量。硫培非格司亭作为我国自主研发的新一代长效G-CSF，已在多项临床研究中展现出良好的疗效与安全性。本文将结合现有循证证据，梳理乳腺癌化疗后中性粒细胞减少的临床负担、硫培非格司亭的作用机制及关键研究数据，并探讨其在当前治疗格局中的定位与应用价值。
化疗诱导的中性粒细胞减少仍是乳腺癌管理中的核心挑战
化疗诱导的中性粒细胞减少（CIN）是乳腺癌治疗中最常见的剂量限制性毒性之一。在使用多西他赛、阿霉素、环磷酰胺（TAC方案）等中高风险化疗方案时，患者发生3/4级中性粒细胞减少的比例可高达80%以上[1]。作为CIN最严重的并发症，FN不仅显著增加住院风险和医疗支出，更可能导致化疗相对剂量强度（RDI）下降，进而对无病生存期和总生存期产生不利影响。
一项针对中国乳腺癌患者的III期临床研究提示，在接受TAC或TA方案化疗且未使用G-CSF预防的对照组中，3/4级中性粒细胞减少的发生率处于较高水平[1]。该研究由徐兵河教授牵头，采用多中心、随机、开放、平行对照设计，将患者按1:1:1随机分配至PEG-rhG-CSF 100μg/kg组、PEG-rhG-CSF 6mg固定剂量组或rhG-CSF 5μg/kg/天对照组，化疗方案为TAC或TA方案，21天为一个周期[1]。
结果显示，PEG-rhG-CSF两个剂量组在3/4级中性粒细胞减少持续时间方面与rhG-CSF对照组相当（P值均>0.05），证实了长效制剂在预防CIN方面的非劣效性[1]。这意味着，在临床实践中以单次给药的PEG-rhG-CSF替代每日注射的rhG-CSF具有充分的循证依据。
硫培非格司亭（研发代号HHPG-19K）是我国自主研发的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）。传统rhG-CSF需要每日注射，而硫培非格司亭通过聚乙二醇化修饰，显著延长了药物在体内的半衰期，单次皮下注射即可在整个化疗周期内维持有效血药浓度。
从作用机制来看，它与内源性G-CSF相似，主要通过与骨髓造血祖细胞表面的G-CSF受体结合，刺激中性粒细胞前体的增殖、分化与成熟，并促进成熟中性粒细胞向血液中释放，从而缩短化疗后中性粒细胞减少的持续时间，降低FN发生风险。
进一步来看，与第一代长效G-CSF（培非格司亭）相比，硫培非格司亭在分子设计上进行了优化。其采用的独特聚乙二醇化位点和连接子技术，赋予了药物更稳定的药代动力学特征。这种结构层面的创新为中国乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也积累了重要的本土循证医学证据。
前述III期研究是硫培非格司亭的关键注册研究之一，共纳入多中心乳腺癌和非小细胞肺癌患者，其中乳腺癌患者接受了两个周期的化疗[1]。研究的主要终点为3/4级中性粒细胞减少的持续时间。
结果表明，PEG-rhG-CSF 100μg/kg组和6mg固定剂量组在主要终点上均与rhG-CSF对照组相当，证实了硫培非格司亭预防CIN的有效性[1]。在FN发生率方面，PEG-rhG-CSF组同样展现出与对照组相似的预防效果。安全性方面，常见不良反应包括骨痛、疲乏等，与G-CSF类药物的已知安全性特征一致，未发现新的安全性信号[1]。
另一项回顾性研究则纳入了137例接受多西他赛为基础化疗方案的早期乳腺癌患者，评估了PEG-rhG-CSF预防性使用的疗效[2]。该研究采用PEG-rhG-CSF 100μg/kg（最大剂量6mg）在化疗后24-48小时单次给药。结果提示，预防性使用PEG-rhG-CSF可显著降低CIN的发生率，进一步印证了其在真实临床场景中的应用价值[2]。
目前，NCCN和CSCO等国内外权威指南均明确推荐：对于接受FN高风险化疗方案（FN风险>20%）或中风险方案（FN风险10%-20%）合并患者风险因素的人群，应常规使用G-CSF进行一级预防。长效G-CSF凭借便捷性和依从性优势，已成为临床优选。
硫培非格司亭作为国产创新药物，其临床价值不仅体现在疗效和安全性上，还在于改善了药物的可及性与经济性。对于中国乳腺癌患者而言，化疗后24-48小时单次皮下注射硫培非格司亭，即可有效覆盖中性粒细胞减少的风险窗口期，避免了反复注射带来的不便与痛苦。
值得注意的是，当前临床实践中G-CSF预防的依从性仍有提升空间。部分医患双方对FN风险的认知不足，或对G-CSF相关不良反应存在顾虑，导致预防性使用率偏低。加强医患教育、规范风险评估流程并优化预防策略，是进一步降低乳腺癌化疗患者FN发生率的重要举措。
预防乳腺癌化疗后的中性粒细胞减少，是保障化疗顺利实施、改善患者预后的关键环节。硫培非格司亭作为我国自主研发的长效G-CSF，已通过III期临床研究证实了其在预防CIN和FN方面的疗效与安全性，为临床提供了可靠的治疗选择[1]。
上述证据提示，在接受中高风险化疗方案的乳腺癌患者中，预防性使用硫培非格司亭可有效降低3/4级中性粒细胞减少的发生率和持续时间，其疗效与每日注射的rhG-CSF相当，同时具备单次给药的便利性优势[1][2]。安全性方面，不良反应以骨痛和疲乏为主，整体耐受性良好。
需要指出的是，目前关于硫培非格司亭的英文文献仍相对有限，多数临床数据来源于中国人群研究。其在特殊人群（如老年患者、既往多次化疗患者）中的应用价值，以及与其他支持治疗联合使用的优化策略，仍需更大样本、更长随访的研究加以验证。
从临床实践角度看，硫培非格司亭可作为乳腺癌化疗后中性粒细胞减少一级预防的有效选择之一，尤其适用于中国患者群体。在实际决策中，医生应基于化疗方案的FN风险、患者个体特征及药物可及性，制定个体化的预防策略。未来，随着真实世界数据的不断积累，硫培非格司亭在乳腺癌支持治疗中的地位有望得到进一步明确。
参考文献
[1] Xu B, Tian F, Yu J, et al. [A multicenter, randomized, controlled, phase Ⅲ clinical study of PEG-rhG-CSF for preventing chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer and non-small cell lung cancer]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2016;38(1):23-7.
[2] Xing X, Ding W, Tang Y, et al. The Efficacy Research of Prophylactic PEG-rhG-CSF in Preventing Neutropenia in Early-Stage Breast Cancer Patients Treated With Docetaxel-Based Chemotherapy: A Retrospective Analysis. Clin Ther. 2025;47(1):21-28.
[3] Zhang JY, Liu YX, Wang H, et al. [The role of prophylactic use of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor(PEG-rhG-CSF) in breast cancer receiving adjuvant chemotherapy]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2018;98(34):2718-2721.
[4] Huang W, Liu J, Zeng Y, et al. Randomized controlled clinical trial of polyethylene glycol recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of neutropenia after chemotherapy for breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2018;82(4):607-613.
[5] Yang S, Chen SS, Zhang CG, et al. Low-dose pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factor as hematopoietic support for adjuvant chemotherapy in Chinese patients with breast cancer: An open-label, randomized, non-inferiority trial. Br J Clin Pharmacol. 2024;90(10):2621-2629.
张翰发布于 12小时前
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