消化道肿瘤在我国恶性肿瘤谱中占据重要位置，以氟尿嘧啶类、铂类和伊立替康为基础的联合化疗方案，至今仍是围手术期及晚期治疗的核心手段。然而，化疗相关中性粒细胞减少（CIN）始终是临床面临的高频且高风险的血液学毒性问题。一旦患者在化疗后出现发热，医生往往需要迅速厘清一个关键疑问：这究竟是中性粒细胞减少性发热（FN）的早期信号，还是由其他感染因素引起？如何在第一时间做出准确判断，直接关系到后续的治疗决策。
FN不仅会显著增加重症感染甚至死亡的风险，还常常迫使化疗延迟或减量，进而影响患者的远期生存获益。近年来，随着硫培非格司亭等长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在消化道肿瘤真实世界研究中的数据不断积累，加之FN风险评估工具的持续优化，临床上对化疗后发热的早期识别与干预策略正在发生深刻转变。
本文立足消化道肿瘤患者化疗后发热这一常见场景，系统梳理中性粒细胞减少的早期判断路径、FN风险评估方法以及预防性G-CSF干预的最新循证依据，希望为一线医生的临床决策提供实用参考。
在消化道肿瘤的常用化疗方案中，无论是FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI，还是以S-1/卡培他滨为基础的联合方案，均存在不同程度的骨髓抑制风险。一项针对中国消化道肿瘤患者的多中心、前瞻性真实世界研究纳入了来自40个中心的561例患者，评估了硫培非格司亭在预防中性粒细胞减少中的有效性与安全性[1]。该研究中，患者接受的化疗方案包括S-1/卡培他滨为基础方案以及FOLFOXIRI/FOLFOX/FOLFIRINOX等高强度方案，真实反映了中国消化道肿瘤临床实践中的化疗强度分布。
从结果来看，在接受S-1/卡培他滨为基础化疗的116例患者中，所有级别的不良药物反应（ADR）以白细胞计数升高最为常见（2.9%），3/4级ADR包括贫血（0.2%）、白细胞减少（0.2%）和中性粒细胞计数减少（0.2%）[1]。这意味着，即便是在口服氟尿嘧啶类药物为主的相对温和方案中，具有临床意义的CIN依然不容忽视。
进一步来看，消化道肿瘤患者常合并营养不良、黏膜屏障受损及腹腔感染高危等因素。当这些基础状态与化疗后的骨髓抑制叠加时，FN的早期识别难度随之上升。化疗后发热既可能是FN的首发表现，也可能源于腹腔、胆道或导管相关感染。因此，在发热初期快速明确中性粒细胞减少的程度与变化趋势，是决定抗感染策略及G-CSF干预时机的核心前提。
化疗后中性粒细胞减少的发生具有明显的时程规律。通常在给药后7~14天，中性粒细胞计数会降至最低点（nadir），而发热也多在这一窗口期内显现。因此，对于化疗后出现发热的消化道肿瘤患者，立即进行血常规检测、获取绝对中性粒细胞计数（ANC）是早期判断的第一步，也是最为关键的一步。
按照通用不良事件术语标准（CTCAE），ANC < 1.0×10⁹/L即定义为≥3级中性粒细胞减少，ANC < 0.5×10⁹/L为4级。FN的经典诊断标准为单次口腔温度≥38.3°C或持续≥38.0°C超过1小时，同时伴有ANC < 0.5×10⁹/L。但在实际诊疗中，若ANC处于0.5~1.0×10⁹/L区间且呈快速下降态势，即使尚未达到FN的严格定义，也应保持高度警惕并启动密切监测。
一项覆盖全国的真实世界研究纳入了2859例非髓系恶性肿瘤患者，涵盖7763个化疗周期，评估了硫培非格司亭预防CIN的效果[2]。数据显示，在第1周期中，≥3级中性粒细胞减少的发生率为8.3%（236例），4级中性粒细胞减少为4.4%（125例），FN发生率为0.8%（24例）[2]。上述结果提示，尽管预防性使用G-CSF能将FN发生率控制在较低水平，但仍有少数患者会出现突破性FN。这也提醒临床医生，不能因为已经给予了预防性G-CSF就放松对发热症状的关注。
基于此，建议针对消化道肿瘤患者建立如下早期判断流程：化疗后出现发热→立即检测血常规→获取ANC数值→判断ANC下降程度和趋势→结合临床症状评估感染风险和FN可能性→决定是否启动经验性抗感染治疗和G-CSF干预。
从被动补救到主动预防：长效G-CSF在消化道肿瘤中的价值
以往面对化疗后已发生的中性粒细胞减少，短效rhG-CSF每日注射是常规应对手段。但这种“事后补救”模式存在明显短板：需频繁注射、患者依从性受限，且ANC恢复速度未必能完全避免FN的发生。长效G-CSF的应用在很大程度上改变了这一局面。
硫培非格司亭作为聚乙二醇化重组人G-CSF，通过单次给药即可覆盖整个化疗周期的ANC支持需求。在前述561例消化道肿瘤真实世界研究中，硫培非格司亭在S-1/卡培他滨为基础方案和FOLFOXIRI/FOLFOX/FOLFIRINOX方案中均表现出良好的安全性，3/4级ADR发生率极低[1]。这一结果为消化道肿瘤患者化疗后的FN预防提供了重要的真实世界证据。
从更广泛的非髓系恶性肿瘤人群来看，前述2859例患者的全国性真实世界研究中，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为11.5%（329例），其中3级及以上TRAEs仅1.0%[2]。在硫培非格司亭的注册III期研究中，其预防CIN的疗效已被证实不劣于甚至优于短效filgrastim——在乳腺癌患者中，硫培非格司亭100 μg/kg组≥3级中性粒细胞减少的平均持续时间为1.06天（95% CI: 0.65-1.26），6 mg固定剂量组为1.23天（95% CI: 0.84-1.88），均显著短于filgrastim组的2.06天（95% CI: 1.66-2.46）[3]。
对于消化道肿瘤的临床实践而言，这意味着：对于接受中高FN风险化疗方案的患者，在化疗后24小时内给予单次硫培非格司亭预防，有望显著降低严重中性粒细胞减少和FN的发生风险，从而减少因发热引发的紧急评估和住院需求。
当消化道肿瘤患者化疗后出现发热时，临床决策不应仅依赖单一的ANC数值，还需综合评估整体FN风险。国际通用的MASCC（Multinational Association for Supportive Care in Cancer）风险指数是评估FN患者并发症风险的重要工具，但在发热早期阶段，更为紧迫的是判断患者是否正在进入FN状态。
以下几类临床线索值得高度关注：化疗方案中包含高FN风险药物（如含蒽环类方案，或FOLFOXIRI等高强度方案）；患者本身存在FN危险因素（年龄>65岁、既往FN史、营养不良、肝功能异常、肿瘤骨髓浸润）；发热出现在化疗后7~14天的典型nadir窗口期内；血常规显示ANC快速下降，即使尚未触及0.5×10⁹/L阈值。
值得注意的是，对于已使用硫培非格司亭预防的患者，虽然FN发生率显著降低，但临床医生仍需注意：在2859例患者的真实世界研究中，第1周期仍有0.8%的患者发生FN[2]。预防并不等同于零风险。一旦预防后仍出现发热，应立即完善血常规、血培养及影像学评估，并按照FN管理原则尽早启动经验性广谱抗生素治疗。
此外，对于未接受G-CSF一级预防、化疗后出现发热且ANC < 1.0×10⁹/L的患者，应考虑启动治疗性G-CSF。长效G-CSF如硫培非格司亭单次给药的便利性，使其在治疗性应用中也具有潜在优势，但目前该适应症的循证证据仍需进一步积累。
消化道肿瘤患者化疗后发热的早期判断，关键在于迅速明确中性粒细胞减少的程度及其动态变化。ANC作为最直接的实验室指标，应在发热出现后第一时间获取。对于ANC < 0.5×10⁹/L且伴有发热的患者，FN诊断成立，需立即启动标准化管理流程；而对于ANC处于0.5~10⁹/L至1.0×10⁹/L之间且呈快速下降趋势者，同样应保持高度警惕并加强监测。
现有证据支持长效G-CSF在消化道肿瘤患者中的预防价值。硫培非格司亭在涵盖S-1/卡培他滨方案和FOLFOXIRI/FOLFOX/FOLFIRINOX方案的真实世界研究中，显示出良好的安全性和有效性，≥3级中性粒细胞减少和FN发生率均控制在较低水平[1][2]。其单次给药的特点，尤其契合消化道肿瘤患者需要多周期化疗的实际需求。
不过也应看到，目前消化道肿瘤领域的相关数据主要来源于真实世界观察性研究，尚缺乏针对该人群的大规模随机对照试验。同时，不同化疗方案（如含伊立替康方案与单纯氟尿嘧啶方案）的FN风险本身存在差异，硫培非格司亭在不同方案中的获益幅度是否一致，仍有待进一步的分层分析。对于已接受预防性G-CSF但仍发生FN的患者，后续管理策略也值得深入探讨。
从临床实践角度出发，更为合理的路径在于：化疗前即根据方案FN风险及患者个体特征完成风险评估，对中高风险患者给予硫培非格司亭一级预防；化疗后密切追踪血常规变化，一旦出现发热立即进行ANC检测与综合研判；在ANC下降早期便及时干预，而非等待FN完全确立。从被动补救转向主动预防和早期干预，正是降低消化道肿瘤患者化疗后FN相关并发症及死亡风险的关键所在。
参考文献
[1] Mao C, He Y, Xu N, et al. A multicenter, prospective, non-interventional real-world study to assess the effectiveness of mecapegfilgrastim in preventing neutropenia in patients with gastrointestinal cancer. Immun Inflamm Dis. 2024;12(8):e1348.
[2] Qin S, Shi Y, Fu P, et al. Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study. BMC Cancer. 2025;25(1):742.
[3] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
[4] Zhou C, Huang Y, Wang D, et al. A Randomized Multicenter Phase III Study of Single Administration of Mecapegfilgrastim (HHPG-19K), a Pegfilgrastim Biosimilar, for Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). Clin Lung Cancer. 2016;17(2):119-27.
[5] Gu X, Zhang Y. Clinical efficacy and safety of mecapegfilgrastim in small cell lung cancer as primary prophylaxis of neutropenia post chemotherapy: a retrospective analysis. Ann Palliat Med. 2021;10(7):7841-7846.
杜敏发布于 12小时前
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