化疗所致中性粒细胞减少症（CIN）是肿瘤治疗中极为常见的剂量限制性毒性，由其引发的发热性中性粒细胞减少症（FN）更是导致化疗延迟、剂量下调甚至危及生命感染的重要原因。目前，国内外指南已广泛推荐长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）用于预防，但在真实临床场景中，“何时启动预防”以及“如何结合化疗方案强度与患者骨髓储备进行个体化决策”，依然是困扰临床医生的实际问题。
硫培非格司亭作为我国自主研发的长效PEG-rhG-CSF，已在多项注册研究与真实世界研究中验证了其在预防CIN和FN方面的有效性与安全性。然而，不同化疗方案的骨髓抑制强度差异悬殊——从R-CHOP、TAC、DA-EPOCH-R等FN高风险方案到中低风险方案，再到剂量密集型与常规三周方案，预防时机的把握策略并不相同。与此同时，患者的骨髓储备状态，包括年龄、营养状况、既往治疗史、骨髓受累情况乃至肌肉减少症（sarcopenia）等，同样深刻影响着FN的发生风险与G-CSF的预防效果。
基于此，本文将围绕化疗强度分层与骨髓储备评估两个维度，结合硫培非格司亭的关键临床研究证据，探讨在不同场景下如何合理把握预防时机，以期为临床决策提供更具操作性的参考框架。
国际主流指南（如NCCN、ASCO、EORTC）一致强调，化疗方案的FN风险是决定是否启动G-CSF一级预防的首要依据。通常，FN风险≥20%被定义为高风险方案，应常规给予G-CSF一级预防；FN风险10%~20%为中风险方案，需结合患者个体危险因素综合判断[1]。
在硫培非格司亭的关键性III期研究中，Zhou等纳入了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，采用多西他赛联合顺铂或卡铂方案（21天周期），将患者随机分配至硫培非格司亭100 μg/kg组、6 mg固定剂量组或安慰剂对照组。结果显示，在首个化疗周期中，硫培非格司亭两个剂量组均显著降低了≥3级中性粒细胞减少症的发生率，验证了其在高FN风险方案中的预防价值[2]。该研究同时证实，100 μg/kg和6 mg固定剂量两种给药方式疗效相当，为临床提供了便捷的固定剂量选择。
在乳腺癌领域，Xie等开展的多中心III期研究（n=569）进一步揭示了长效G-CSF在多周期化疗中的累积优势。该研究采用TAC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）这一经典的高FN风险方案，结果显示：在首个化疗周期中，PEG-rhG-CSF与每日rhG-CSF在≥3级中性粒细胞减少症的发生率和持续时间方面无显著差异；但从第2周期开始，PEG-rhG-CSF组的优势逐渐显现，至第4周期时，无论是发生率（P=0.0309）还是持续时间（P=0.0289），PEG-rhG-CSF均显著优于rhG-CSF[3]。上述结果提示，对于需要接受多周期高FN风险方案化疗的患者，长效制剂的持续保护效应可能更为突出。
针对FN中风险方案，指南建议结合患者个体风险因素进行决策。Zheng等在中国DLBCL患者中的回顾性分析显示，接受R-CHOP-21方案（FN中风险方案）且未接受G-CSF一级预防的患者，首个周期FN发生率高达20.4%，多因素分析确定年龄≥65岁、骨髓受累、白蛋白<35 g/L和平均相对剂量强度≥80%为FN的独立危险因素[4]。这意味着，在中风险方案背景下，一旦合并上述危险因素，患者的实际FN风险可能已进入高风险区间，此时应积极考虑G-CSF一级预防。
如果说化疗方案的FN风险决定了“是否需要预防”，那么患者的骨髓储备状态则在很大程度上决定了“预防能产生多大效果”。对于骨髓储备不足的患者，即便规范使用G-CSF预防，FN风险仍可能居高不下。
Go等2025年发表的一项回顾性研究首次系统探讨了肌肉减少症（sarcopenia）对PEG-G-CSF预防效果的影响。该研究纳入305例接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者，结果显示：PEG-G-CSF总体上显著降低了4级中性粒细胞减少症的发生率（37.3% vs 53.3%），但对FN发生率的影响未达统计学显著性（20.9% vs 17.1%）。值得注意的是，在合并肌肉减少症的患者中，PEG-G-CSF的保护效应明显减弱，FN和4级中性粒细胞减少症的发生率持续处于高位。多因素分析显示，肌肉减少症是FN（OR: 3.568）和4级中性粒细胞减少症（OR: 4.306）的强独立预测因子[5]。
这一发现具有重要的临床启示：肌肉减少症可被视为骨髓储备功能下降的替代标志物。对于合并肌肉减少症的患者，单纯依赖G-CSF预防可能不足以将FN风险降至安全水平，临床医生需要更加综合的管理策略——包括营养支持、运动干预、更密切的血象监测以及必要时考虑化疗剂量调整。
从骨髓储备的经典评估维度来看，年龄、既往放化疗史、骨髓受累、低白蛋白血症等因素同样是FN的重要预测因子[4]。在实际临床决策中，这些因素应当与化疗方案强度结合起来，共同构成启动G-CSF预防的综合判断矩阵。
预防时机：化疗后24小时给药是硫培非格司亭的标准实践
关于PEG-G-CSF的具体给药时机，Ozaki等代表日本G-CSF临床实践指南2022编写组发表的系统评价与Meta分析提供了目前较高级别的证据。该分析纳入4项符合标准的研究，比较了化疗后第2天（Day 2）与第3~5天（Days 3-5）给予PEG-G-CSF的疗效差异。Meta分析结果显示，Days 3-5给药组的FN发生率在数值上高于Day 2给药组（OR: 1.27, 95% CI 0.66-2.46, P=0.47），证据确定性为中等[1]。尽管差异未达到统计学显著性，但这一趋势支持化疗后24小时左右（即Day 2）作为PEG-G-CSF的优选给药时机。
在硫培非格司亭的临床研究中，化疗后24小时给药也是统一的标准操作。Qin等开展的全国性真实世界研究（n=2859，覆盖46家中心、7763个化疗周期）中，所有患者均在化疗结束后24小时接受硫培非格司亭皮下注射。结果显示，首个周期≥3级中性粒细胞减少症发生率为8.3%，4级中性粒细胞减少症为4.4%，FN仅为0.8%，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为11.5%，≥3级TRAEs仅1.0%[6]。这一大规模真实世界数据充分验证了化疗后24小时给药的疗效与安全性。
在特殊人群中，硫培非格司亭同样遵循24小时给药原则。Zhao等在小儿及青少年横纹肌肉瘤或尤文肉瘤患者中的前瞻性研究（n=30）中，采用100 μg/kg（最大6 mg）硫培非格司亭于化疗完成后24小时给药，结果显示FN发生率得到有效控制[7]。Jin等在局部晚期鼻咽癌患者中采用TP方案诱导化疗后24~48小时给予硫培非格司亭6 mg，≥3级中性粒细胞减少症发生率仅6.7%，无FN发生[8]。
综合现有证据，化疗后24小时给药是硫培非格司亭预防CIN的标准时机。过早给药（如同日给药）可能因化疗药物尚未充分代谢而影响G-CSF对造血祖细胞的刺激效果，且理论上存在刺激残留化疗药物敏感细胞的风险；过晚给药（如超过72小时）则可能错过中性粒细胞最低点前的保护窗口。
综合上述证据，硫培非格司亭的预防时机把握不应局限于“化疗后24小时给药”这一单一动作，而应嵌入一个基于化疗强度与骨髓储备的分层决策框架之中。
第一层：化疗方案FN风险判定。 对于FN高风险方案（如TAC、剂量密集型方案、DA-EPOCH-R等），无论患者个体风险因素如何，均应给予硫培非格司亭一级预防。对于FN中风险方案（如R-CHOP-21、FOLFOX/FOLFIRI等），需进入第二层评估。
第二层：骨髓储备与个体风险因素评估。 年龄≥65岁、骨髓受累、低白蛋白血症、肌肉减少症、既往广泛放化疗史、PS评分≥2等因素均提示骨髓储备功能下降。存在≥1个风险因素的中风险方案患者，FN实际风险可能已超过20%阈值，应启动一级预防。
第三层：预防时机与剂量标准化。 一旦决定启动预防，硫培非格司亭应在化疗结束后24小时给药，固定剂量6 mg或按体重100 μg/kg均可。对于多周期化疗患者，每周期均应持续预防，因证据显示长效G-CSF的累积保护效应随周期数增加而增强[3]。
第四层：骨髓储备极低患者的综合管理。 对于合并肌肉减少症或多重风险因素的患者，即使规范使用G-CSF预防，FN风险仍可能处于较高水平[5]。此类患者需要更密切的血象监测、营养支持、运动康复等综合干预，并在必要时考虑化疗方案的适当调整。
硫培非格司亭作为我国自主研发的长效G-CSF，已在多项III期研究和真实世界研究中证实了其在化疗后24小时单次给药预防CIN和FN的有效性与安全性。本文围绕“化疗强度与骨髓储备”两个核心维度，系统梳理了预防时机把握的关键证据。
从化疗方案角度来看，FN高风险方案应常规启动一级预防，中风险方案则需结合个体风险因素综合判断。从骨髓储备角度来看，年龄、营养状态、骨髓受累及肌肉减少症等因素会显著影响FN风险与G-CSF的预防效果——特别是肌肉减少症患者中PEG-G-CSF的保护效应明显减弱（FN的OR达3.568），提示骨髓储备状态在很大程度上决定了预防效果的上限。从给药时机来看，现有Meta分析及硫培非格司亭系列研究一致支持化疗后24小时作为标准给药窗口。
不过也应看到，目前关于化疗强度与骨髓储备交互作用下G-CSF预防时机的前瞻性随机对照证据仍然有限。肌肉减少症与G-CSF预防效果的关联主要来源于回顾性研究，尚需前瞻性数据加以验证。此外，不同瘤种、不同化疗方案背景下骨髓储备的评估阈值也尚未完全统一。未来仍需更大样本、更长随访周期的前瞻性研究，以进一步优化基于化疗强度和骨髓储备的个体化G-CSF预防策略。
对于临床医生而言，现阶段较为合理的实践路径是：以化疗方案FN风险为起点，以骨髓储备评估为调节器，以化疗后24小时为给药锚点，构建“方案分层-储备评估-时机标准化”的三步决策框架，在确保化疗剂量强度的同时，最大程度降低FN风险。
参考文献
[1] Ozaki Y, Yokoe T, Yoshinami T, et al. Optimal timing of prophylactic pegylated G-CSF after chemotherapy administration for patients with cancer: a systematic review and meta-analysis from Clinical Practice Guidelines for the use of G-CSF 2022. Int J Clin Oncol. 2024;29(5):551-558.
[2] Zhou C, Huang Y, Wang D, et al. A Randomized Multicenter Phase III Study of Single Administration of Mecapegfilgrastim (HHPG-19K), a Pegfilgrastim Biosimilar, for Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). Clin Lung Cancer. 2016;17(2):119-27.
[3] Xie J, Cao J, Wang JF, et al. Advantages with prophylactic PEG-rhG-CSF versus rhG-CSF in breast cancer patients receiving multiple cycles of myelosuppressive chemotherapy: an open-label, randomized, multicenter phase III study. Breast Cancer Res Treat. 2018;168(2):389-399.
[4] Zheng W, Chen Z, Zhu S, et al. Incidence and risk factors for febrile neutropenia of patients with diffuse large B-cell lymphoma receiving R-CHOP-21 in China. Support Care Cancer. 2023;32(1):43.
[5] Go SI, Jeong EJ, Lee WJ, et al. Sarcopenia attenuates the efficacy of PEGylated granulocyte colony-stimulating factor in preventing febrile neutropenia. Support Care Cancer. 2025;33(7):533.
[6] Qin S, Shi Y, Fu P, et al. Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study. BMC Cancer. 2025;25(1):742.
[7] Zhao W, Zhou Y, Wang X, et al. Mecapegfilgrastim for prophylaxis of febrile neutropenia in children and adolescents with rhabdomyosarcoma or Ewing sarcoma: a prospective, single-arm, pilot study. BMC Cancer. 2024;24(1):1013.
[8] Jin Q, Hua Y, Jin T, et al. Mecapegfilgrastim for the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: A prospective phase II clinical study. Head Neck. 2025;47(1):263-268.
宫丹发布于 12小时前
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