雷博教授：从TGF-β阻断到微环境重塑，双抗瑞拉芙普α在晚期难治性乳腺癌中的破冰之路
晚期难治性乳腺癌的临床管理长期笼罩在“多线耐药”的阴霾之下。无论是极具侵袭性的三阴性乳腺癌（TNBC），还是多线化疗及内分泌治疗失败后的激素受体阳性（HR+）/HER2阴性乳腺癌，后线治疗的选择均捉襟见肘。尽管以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）改写了诸多实体瘤的治疗格局，但其在乳腺癌领域的整体应答率却难言满意。究其生物学本质，绝大多数乳腺癌在免疫微环境上属于典型的“冷肿瘤”或“免疫排斥型（Immune-excluded）”肿瘤。在这类肿瘤中，虽然外周间质不乏细胞毒性T细胞，但它们被致密的肿瘤基质和多重免疫抑制因子强行阻隔在肿瘤巢之外，无法浸润到实质发挥杀伤效能。
在众多构建免疫屏障的幕后推手中，转化生长因子-β（TGF-β）通路无疑是重塑微环境的核心恶魔。它不仅催化肿瘤相关成纤维细胞（CAF）活化，导致细胞外基质（ECM）胶原异常沉积，筑起物理防线，还能直接钝化免疫效应细胞。因此，如何同时解除“免疫靶点”的刹车并击碎“基质装甲”，成为攻克乳腺癌免疫耐药的关键痛点。
作为一种能同时阻断PD-L1并特异性捕获TGF-β的创新双功能融合蛋白，瑞拉芙普α（SHR-1701）的出现为这一瓶颈提供了精准的破局方案。本文将立足于前沿微环境机制，系统探讨瑞拉芙普α在攻克免疫排斥、重塑乳腺冷肿瘤微环境中的前沿探索与应用前景。
TGF-β介导的间质重塑是乳腺冷肿瘤免疫耐药的核心屏障
在乳腺癌的耐药演进中，免疫排斥（Immune Exclusion）是导致免疫疗法折戟的关键瓶颈。肿瘤细胞及基质细胞持续释放的TGF-β，是驱动这种空间排斥的元凶[3]。在TGF-β的诱导下，微环境中的静息成纤维细胞被大量转化为肿瘤相关成纤维细胞（CAF），源源不断地合成纤维胶原并促进其交叉联结，最终在肿瘤巢外围编织出一道致密且坚韧的物理“防护墙”[3]。这层防线阻断了CD8+ T细胞等关键效应淋巴细胞的穿透路径，使其只能滞留于基质边缘，无法实现对肿瘤实质的精准打击[3]。
近期一项针对乳腺癌空间多组学的转化研究也清晰证实，效应淋巴细胞在肿瘤微环境中的空间浸润深度与空间分布，是决定患者对新型靶向或免疫治疗能否产生临床响应的决定性因素[1]。如果无法有效攻破这道由TGF-β构筑的基质墙，单纯激活T细胞的PD-1/PD-L1通路并不能转化为实质性的临床缓解，这也正是乳腺癌整体免疫应答率低下的症结所在[3]。
瑞拉芙普α双靶协同机制：释放T细胞并击碎“基质装装”
针对上述生物学屏障，双功能融合蛋白瑞拉芙普α（SHR-1701）展现出了“破墙松刹”的双重协同优势，它由抗PD-L1单抗融合TGF-β受体II（TGF-βRII）胞外域设计而成[4]。其设计机制的精妙之处，在于通过靶向PD-L1实现药物在肿瘤局部的特异性富集，进而精准地在微环境中清除TGF-β[4]。这种空间定位效应，一方面让TGF-β的捕获更加局部化与高效化[4]；另一方面，也极大降低了既往系统性应用小分子TGF-β抑制剂时，因全身性阻断而诱发的心血管毒性及皮肤病变风险，拓宽了治疗窗口[3,4]。
在分子层面，瑞拉芙普α通过抗PD-L1部分有效阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除对肿瘤浸润T细胞的“免疫刹车”；同时，其融合的TGF-βRII胞外域能够直接中和微环境中的TGF-β1和TGF-β3，从而阻断CAF的过度活化与胶原纤维的沉积，使原本致密的基质防线逐步降解、松弛，为外周T细胞向肿瘤实质的浸润重新打通通道[3,4]。这种协同作用有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，为逆转乳腺癌免疫耐药带来了可能[4]。
实体瘤早期临床探索验证了瑞拉芙普α的抗肿瘤活性与安全性
瑞拉芙普α在多项前沿临床探索中，已经展现出令人瞩目的抗肿瘤活性和可耐受的毒副反应。在一项纳入171例经治晚期实体瘤患者的首人源、多中心I期临床研究中，瑞拉芙普α在剂量爬坡（1至30 mg/kg）和剂量扩展阶段均表现出优异的药代动力学特性和良好的安全边界[5]。该研究最终确立的临床推荐给药剂量为30 mg/kg q3w或q2w[5]。即使在多线重度经治的晚期难治性实体瘤患者中，瑞拉芙普α单药治疗亦能诱导持久的肿瘤缓解，为其联合疗法的开发奠定了稳固的基础[5]。
更具说服力的是，在同属高结缔组织屏障、典型“冷肿瘤”表型的晚期难治性胆管癌（GBC）中，已有临床病案报道证实：即使患者处于PD-L1阴性且错配修复完整（pMMR）的极度免疫抑制状态下，采用瑞拉芙普α联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂法米替尼治疗，依然实现了长达3年以上的无生存获益和持续性完全缓解（CR）[2]。这为同呈“免疫冷状态”的晚期难治性乳腺癌后线重塑微环境、逆转耐药提供了极具临床说服力的学术佐证。
在晚期难治性乳腺癌的未来治疗版图中，如何通过瑞拉芙普α与其他抗肿瘤疗法的联合，实现“1+1>2”的微环境重塑，是当下探索的重要课题[6]。首先，瑞拉芙普α与传统细胞毒药物的联合具备深厚的协同机制[6]。在经典的胰腺导管腺癌（一种同样以间质高度纤维化、免疫极冷为特征的难治性肿瘤）的I/II期临床研究中，瑞拉芙普α（30 mg/kg q3w）联合白蛋白纳米帕妥司特与吉西他滨作为一线治疗，斩获了32.1%的客观缓解率（ORR），中位生存期（OS）达到10.3个月，而在PD-L1 TPS 1%的富集人群中，ORR更是提升至66.7%[7]。化疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）能加速抗原释放，而瑞拉芙普α则能通过清除TGF-β介导的间质壁垒，促进效应淋巴细胞的靶向浸润与抗原呈递，形成互补[6,7]。
此外，瑞拉芙普α与新一代靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的联合应用亦备受学术界期待。ADC药物凭借其高效的细胞毒荷载及强大的旁观者效应，能够迅速解离肿瘤实质，而此时瑞拉芙普α的介入则能及时逆转由TGF-β介导的间质屏障与免疫抑制[1]，从而最大化释放ADC与免疫检查点阻断的联合杀伤效应。
瑞拉芙普α（SHR-1701）的研发与临床向纵深推进，标志着肿瘤免疫疗法正式从单纯的“解除免疫耗竭（松刹车）”跨越到“空间维度重塑微环境（拆围墙）”的全新阶段。这一策略的学术价值不单在于提供了一个可控的联合用药选择，更在于它系统性地从物理与生物学双重维度解答了冷肿瘤免疫排斥的机制性难题[3,4]。过往诸多抗PD-L1单抗在乳腺冷肿瘤中的败绩，多数归因于忽略了TGF-β介导的“间质装甲”，而瑞拉芙普α则通过一体化设计攻克了这一痛点。
不可否认，这一创新药物理论要在晚期难治性乳腺癌中落地扎根，仍需攻克重重挑战。目前的局限性主要表现在，针对乳腺癌细分亚型（如重度耐药的HR+/HER2-乳腺癌及三阴性乳腺癌）的大样本随机对照III期研究数据仍有待完善，其相比于传统单抗联合化疗的长期生存优势（OS）与安全性仍需时间检验。此外，开发精准的微环境生物标志物将是未来治疗成败的胜负手：除了检测传统的PD-L1表达，我们或许更需要引入能够反映TGF-β激活状态（如pSMAD2/3水平或CAF浸润比例）的多维指标，以实现对获益人群的精准画像与筛选[7]。
展望未来，对于广大肿瘤临床医生而言，瑞拉芙普α带来的核心启示在于：面对免疫排斥型的乳腺冷肿瘤，我们不能仅寄希望于单一通道的阻断，而应采取“空间重塑”的整体策略。通过瑞拉芙普α主动击碎间质物理屏障、优化T细胞的空间浸润，必将为多线耐药的晚期乳腺癌患者开辟出一条崭新的生存通途。
[1] Ma F, et al. Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer. Cell. 2024;187(20):5678-5692.
[2] Yi L, et al. Long-lasting complete response to SHR-1701 plus famitinib in refractory advanced gallbladder cancer: A case report. Hum Vaccin Immunother. 2023;19(3):2294575.
[3] Zhang M, et al. Breaking immune exclusion in cold tumors via TGF-β pathway inhibition. Expert Opin Biol Ther. 2026;26(8):745-753.
[4] Yi M, et al. From M7824 to SHR-1701: lessons for dual PD-L1/TGF-β targeting. J Immunother Cancer. 2026;14(6).
[5] Liu D, et al. Bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent SHR-1701 in advanced solid tumors: a dose-escalation, dose-expansion, and clinical-expansion phase 1 trial. BMC Med. 2022;20(1):408.
[6] Tschernia NP, et al. Tumor in the Crossfire: Inhibiting TGF-β to Enhance Cancer Immunotherapy. BioDrugs. 2022;36(2):153-180.
[7] Xue R, et al. A phase 1b/2 study of first-line anti-PD-L1/ TGF-βRII fusion protein SHR-1701 combined with nab-paclitaxel and gemcitabine for advanced pancreatic ductal adenocarcinoma. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):415.
作者：雷博
雷博发布于 12小时前
收藏专家
