三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中侵袭性最强、预后最差的亚型，其临床管理长期面临着疾病进展迅速、早期复发率高以及缺乏明确治疗靶点的严峻挑战。尽管以KEYNOTE-522研究为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗新辅助方案已经改写了早期高危TNBC的治疗标准，但临床上病理完全缓解（pCR）率往往在53.4%至64.8%之间遭遇平台期。近半数患者在接受强力新辅助治疗后仍有病灶残留，这提示单纯的免疫联合常规化疗亟需引入更具协同效应的“增效剂”，以攻克微环境耐药。
多项前沿探索证实，抗血管生成治疗不仅能优化肿瘤微血管、促进淋巴细胞浸润，还能上调PD-L1表达，与免疫治疗具有天然的互补与协同抗肿瘤效应。由四川大学华西医院领衔开展的单臂、开放、单中心II期NeoPanDa03研究，正是基于这一前沿机制，评估了PD-1抑制剂艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）联合VEGFR-2选择性抑制剂艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）及化疗作为新辅助治疗（NAT）在早期或局部晚期TNBC患者中的疗效与安全性。该研究结合多维血清免疫蛋白组学与基线组织测序，深度剖析了调控免疫反应的“空间微环境密码”。本文将为您系统解读其核心疗效、创新预测系统的建立以及耐药微环境的空间交互特征。
tpCR达67.6%：免疫联合抗血管新辅助方案显著提升局部晚期患者病理缓解
NeoPanDa03研究是一项前瞻性、单臂、开放标签的单中心II期临床试验（NCT05447702）[1]。研究共筛选了46例新诊断的II-III期早期高危或局部晚期TNBC患者，最终入组35例接受新辅助治疗，患者中位年龄为41岁[1]。其基线临床特征显示，大部分患者处于高侵袭、高负荷状态：Ki-67水平阳性（>30%）的患者比例高达76.5%，临床T3/T4期患者占32.3%，淋巴结阳性（N1-N3）比例达到79.4%，PD-L1阳性（CPS≥1）的比例为70.6%[1]。本方案在化疗设计上独具匠心，摒弃了传统的含铂方案，转而采用无需糖皮质激素预处理的白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）方案，以最大程度避免类固醇药物对免疫反应的潜在削弱。具体方案包括：12个周期的卡瑞利珠单抗（200 mg，每2周一次）联合阿帕替尼（250 mg，每日一次），序贯联合4个周期的白蛋白结合型紫杉醇，随后进行4个周期的卡瑞利珠单抗联合表柔比星+环磷酰胺[1]。
在可评估疗效的34例患者中，新辅助治疗结束后的总病理完全缓解率（tpCR，ypT0/is, ypN0）达到了67.6%（23/34，95% CI: 49.5%–82.6%），乳腺病理完全缓解率（bpCR，ypT0/is）为70.6%（24/34，95% CI: 52.5%–84.9%），而新辅助治疗后的客观缓解率（ORR）更是高达94.1%（32/34）[1]。令人瞩目的是，本研究纳入了5例（14.7%）极高危的N3期淋巴结转移患者，其中4例（80%）依然实现了tpCR；且在III期及淋巴结高负荷（N2/N3）亚组中，tpCR率分别达到了71.4%和85.7%[1]。这一表现显著优于既往单免疫联合化疗方案的数据，提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的协同方案在清除高危、大负荷淋巴结转移灶时具有更为强效的抗肿瘤活性。
毒性整体耐受：转氨酶升高与轻度免疫相关不良反应处于临床可控范围
在安全性方面，所有34例可评估的患者均发生了至少一次治疗相关不良事件（TEAE）[1]。最常见的3-4级TEAE主要集中于肝功能指标异常，其中丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高发生率为38.2%（13/34），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生率为29.4%（10/34），而3-4级的白细胞减少与中性粒细胞减少发生率均仅为5.9%，显著低于含铂新辅助方案所带来的骨髓抑制毒性[1]。全组仅有1例患者（2.9%）因严重的3级肝功能损害（ALT达1091 U/L，AST达225 U/L）及伴随的红斑疹、口腔溃疡而中途退出研究，该患者在接受了20天的对症护肝及抗过敏治疗后指标顺利恢复，且在仅完成2周期治疗时已评估达到部分缓解（PR）[1]。
此外，与卡瑞利珠单抗相关的特异性免疫相关不良反应（irAE）多数为轻度（1-2级），包括甲状腺功能减退（35.3%）、皮疹（32.4%）、甲状腺炎（17.6%）以及肾上腺功能不全（8.8%）[1]。卡瑞利珠单抗标志性的反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）在本研究中的发生率仅为14.7%，且全部限制在1-2级，未观察到破溃或出血[1]。全组仅报道了1例（2.9%）3级免疫性肺炎病例，通过标准对症干预后迅速缓解，整个治疗期间无任何治疗相关死亡事件发生，充分证实卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗在TNBC新辅助阶段具备安全、可控的临床特征。
PRP与EA评分系统：多维血清免疫蛋白组学与病理指标双重预测病理缓解
为实现针对TNBC的高效临床分流与精准管理，研究团队利用高通量Olink免疫肿瘤蛋白组平台，系统追踪了患者治疗前后的外周血清动态变化[1]。在检测的92种关键免疫通路蛋白中，治疗前只有白介素-18（IL-18）在tpCR组和非pCR组之间表现出显著的基线差异（tpCR组显著增高）[1]。尽管单用基线IL-18预测tpCR的AUC仅为0.7273，但当研究者将基线血清IL-18水平与组织活检的PD-L1表达联合构建为“治疗前疗效预测评分”（PRP score）系统时，其ROC曲线下面积（AUC）跃升至0.8232（95% CI: 0.818–0.833）[1]。根据PRP score分流，高评分组的tpCR率高达88%，而低评分组患者病理学缓解率显著下降，可作为治疗前筛查不获益人群的重要工具[1]。
同时，为了在治疗中后期动态评估患者的最终病理转归，研究组进一步开发了“疗效评估评分”（EA score）系统[1]。该系统精选了治疗后极具特征的5种血清蛋白指标，包括在tpCR和非pCR组间差异表达的IL-1 alpha、IL-2、多效生长因子（PTN），以及tpCR患者中独特性改变的CXCL1、基质金属蛋白酶7（MMP7）[1]。EA score系统在术前预测是否达到tpCR方面展示出极佳的临床诊断效能，其AUC高达0.93（95% CI: 0.850–1.000，截断值为0.673）[1]。在EA score低评分组中，非pCR的发生率达到了100%，这为术前阶段及时调整治疗策略、引入桥接抗肿瘤治疗提供了极具价值的数据化决策支持[1]。
细胞外基质物理屏障：非pCR患者免疫微环境呈现促癌与空间排斥特征
NeoPanDa03研究通过基线组织的免疫组化（IHC）、全外显子测序（WES）和转录组测序（RNA-seq），深度破译了耐药患者的“微环境空间密码”[1]。在组织免疫浸润层面，相较于tpCR组，非pCR患者在基线时的CD4+ 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）及总TILs数量均显著降低[1]。转录组反褶积（Deconvolution）分析进一步显示，非pCR组织中非调节性CD4+ T细胞、CD4+ Th1细胞及滤泡辅助性T细胞浸润严重匮乏，而癌症相关成纤维细胞（CAFs）和内皮细胞的数量则异常增多[1]。基因集富集分析（GSEA/GSVA）证实，非pCR患者体内与成纤维细胞密切相关的胶原蛋白（collagens）、细胞外基质（ECM）糖蛋白及ECM regulators的通路活性显著上调[1]。
这一空间分子特征表明，非pCR肿瘤中的CAFs可能通过大量分泌胶原和基质成分，在肿瘤巢外围构筑了一道致密的物理屏障，阻断了细胞毒性T细胞向肿瘤核心区域的空间渗透[1]。此外，非pCR患者不仅表现出更显著的恶性通路活跃（如KRAS、上皮-间质转化/EMT、G2/M检查点、缺氧和血管生成通路的显著上调），其干扰素-α（IFN-α）和干扰素-γ（IFN-γ）介导的抗肿瘤免疫应答也出现显著钝化[1]。更具临床意义的是，通路富集分析提示，非pCR患者在治疗后，由FOS/FOSB基因介导的IL-17信号通路以及下游促癌基因CCL20呈现出异常的补偿性上调，这可能构成了介导卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合方案耐药的关键“免疫避难所”[1]。
近年来，越来越多的基础与转化医学研究表明，白介素-17（IL-17）信号通路在乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）的微环境重塑与免疫逃逸中发挥着举足轻重的双重作用[2,3]。在一项纳入118例早期乳腺癌患者的临床研究中，Popović等发现，乳腺癌患者围手术期的外周血清IL-17A浓度显著高于健康对照组，且在接受辅助治疗期间持续维持在高位，表明IL-17介导的系统性炎症广泛存在于乳腺癌的发生发展过程中[2]。
在TNBC的局部微环境中，IL-17的空间分布与预后表现出更为紧密的负相关[4,5]。孟等通过流式细胞术对乳腺癌术后标本中TILs的亚群分析证实，IL-17主要由微环境中的Th17细胞及γδ T细胞分泌，且其高表达往往与临床分级高、雌激素受体（ER）阴性等不良临床特征显著相关[3]。天津医科大学肿瘤医院的研究进一步利用免疫组化证实，在非特异性浸润性导管TNBC（TNBC-NST）中，间质IL-17+ 细胞的浸润数量显著增加，且这些细胞的密度与肿瘤细胞VEGFA的表达及微血管密度（MVD）呈强正相关[4]。这表明，微环境中的IL-17不仅能够通过直接刺激内皮激活血管生成，还会协同削弱局部抗肿瘤免疫屏障，导致患者的中位无病生存期（DFS）显著缩短[4]。
除了促进新生血管生成外，IL-17A还能够直接作用于TNBC细胞，促进其侵袭和转移[5,6]。蔡等人的基础研究显示，外源性给予IL-17A不仅能显著增强TNBC细胞的迁移能力，还能通过激活下游生存信号通路，显著提高癌细胞的抗悬浮凋亡（Anoikis）能力，促进循环肿瘤细胞（CTCs）在肺部的定植与远处转移灶的形成[5]。这些循证医学证据与NeoPanDa03研究中非pCR患者治疗后IL-17信号通路异常代偿性活跃的发现高度契合[1]。因此，在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗中，对于EA score偏低、预判无法实现tpCR的高危患者，未来联合靶向IL-17A（例如使用抗IL-17A单克隆抗体夫那奇珠单抗）可能成为打破物理屏障、逆转新辅助免疫耐药的全新探索方向[1]。
四川大学华西医院开展的NeoPanDa03研究不仅展示了卡瑞利珠单抗、阿帕替尼与无铂化疗联合作为新辅助治疗在早期或局部晚期TNBC中卓越的tpCR获益（67.6%）和良好的安全性[1]，其更深远的科学贡献在于打破了过去单纯依赖组织PD-L1或TMB/HRD进行免疫获益预测的单一维度，转而从多维循环蛋白组学、空间免疫学以及特定信号通路的全新角度揭示了TNBC免疫耐受的发生机制。研究中建立的基于基线IL-18与PD-L1的PRP预测评分，以及基于术前多维血清蛋白的EA评估评分，构筑了TNBC围手术期“双保险”的数字化预测模型[1]。这不仅使临床医生能够在治疗前精确挑选出能从方案中最大程度获益的“优势人群”（PRP高分者tpCR达88%），更能让临床医生在术前阶段及时甄别出潜在的“不缓解者”，从而终止低效方案，及时进行个体化强化或桥接干预[1]。
尽管该研究的数据令人振奋，但其临床局限性依然值得客观审视。首先，该试验为单中心、单臂、非随机对照设计，且样本量较小（35例入组），其发现的PRP和EA双重评分系统仍需在更大规模的前瞻性随机对照临床试验中进行多中心外部验证，以确立其在多元化人群中的通用性[1]。其次，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合方案在新辅助阶段的长期无事件生存（EFS）及总生存（OS）获益，目前仍处于随访阶段，尚需更长生存数据的公布以确立病理学完全缓解与患者长期治愈之间的确切等量关系[1]。
对于临床医生而言，这项研究所带来的最大启示在于，早期高危TNBC的免疫耐药往往是由成纤维细胞（CAFs）介导的细胞外基质物理阻隔和局部的血管-缺氧-代偿性阻隔通路共同介导的[1]。未来，针对TNBC的新辅助治疗，临床精准医疗将逐渐从“盲目联合”向“基于动态免疫监控的精准靶向”演变。通过外周血清动态监测微环境演变，并在空间病理指导下联合抗IL-17A或靶向CAFs等策略，或将成为我们彻底攻克TNBC免疫平台期、实现全人群高病理完全缓解的终极路径。
参考文献
[1] Liu X, et al. Exploratory phase II trial of an anti-PD-1 antibody camrelizumab combined with a VEGFR-2 inhibitor apatinib and chemotherapy as a neoadjuvant therapy for triple-negative breast cancer (NeoPanDa03): efficacy, safety and biomarker analysis. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):237.
[2] Popović M, et al. Interleukin 17 in early invasive breast cancer. Front Oncol. 2023;13:1171254.
[3] Meng S, et al. Distribution and prognostic value of tumorinfiltrating T cells in breast cancer. Mol Med Rep. 2018;18(5):4247-4258.
[4] Qian XL, et al. Increased number of intratumoral IL-17+ cells, a harbinger of the adverse prognosis of triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2020;180(2):311-319.
[5] Tsai YF, et al. Interleukin 17A promotes cell migration, enhances anoikis resistance, and creates a microenvironment suitable for triple negative breast cancer tumor metastasis. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(8):2339-2351.
张明发布于 12小时前
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