化疗所致血小板减少症（CIT）是实体瘤治疗中极为常见的血液学并发症。约20%~25%的实体瘤患者会受到其影响，而在使用吉西他滨、卡铂或奥沙利铂等特定方案时，发生率甚至可高达50%~64%[1]。CIT不仅直接增加出血风险，还常迫使临床延迟化疗、降低剂量乃至终止治疗，进而削弱抗肿瘤治疗的相对剂量强度，最终可能影响患者的远期预后。然而，与已有成熟G-CSF管理策略的化疗所致中性粒细胞减少不同，CIT在全球多数地区仍缺乏获批药物，临床上长期依赖输注血小板或被动调整化疗方案来应对[2]。
近年来，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在CIT领域的探索取得了长足进步。其中，海曲泊帕作为中国自主研发的新一代口服小分子非肽类TPO-RA，已完成了从II期随机对照试验到多项真实世界研究的证据积累，覆盖多种实体瘤类型及不同严重程度的CIT场景[3][4][5]。值得注意的是，海曲泊帕在放化疗相关血小板减少以及联合rhTPO增效等特殊场景中，也展现出独特的应用价值[6][7]。
本文将基于现有循证证据，系统梳理海曲泊帕在全瘤种CIT管理中的通用治疗思路，探讨其在不同临床场景下的应用策略、疗效特征与安全性考量，以期为临床医生提供更具操作性的决策参考。
CIT的发生涉及多重病理生理机制，包括化疗药物对巨核细胞祖细胞的直接细胞毒作用、骨髓微环境受损、TPO生成失调以及免疫介导的血小板破坏等[1]。在临床表现上，CIT通常分为两类：一过性“最低点CIT”（nadir CIT）多在下一化疗周期开始前自行恢复；而“持续性CIT”（persistent CIT）则表现为跨周期的血小板持续低下，这也是导致化疗延迟和剂量下调的主要原因[2]。
ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会在2024年发布的指导文件中提到，约三分之一的实体瘤患者和半数血液恶性肿瘤患者会发生CIT。尽管TPO-RA能够改善血小板计数，但其在减少出血事件、限制血小板输注、避免化疗延迟或剂量降低等方面的实际获益，仍存在一定不确定性[8]。这一判断既反映了当时证据的局限，也凸显了开展高质量CIT干预研究的紧迫性。
进一步来看，CIT的管理目标不应仅停留在“提升血小板计数”这一替代终点上。更核心的临床需求在于：维持化疗的剂量强度与周期节奏，减少出血事件，降低对血小板输注的依赖，从而保障抗肿瘤治疗的顺利推进。这一认知构成了评估海曲泊帕等TPO-RA在CIT中价值的核心框架。
海曲泊帕II期RCT确立了CIT管理的核心证据基础
2024年发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT尚未在摘要中披露），是目前海曲泊帕在CIT领域级别最高的循证证据[3]。该研究纳入了60例因血小板减少（PLT<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂治疗。
这项研究的主要终点设定具有鲜明的临床导向——定义为“14天内恢复化疗（PLT≥100×10⁹/L），且连续两个周期不需要化疗剂量降低≥15%或延迟≥4天或接受挽救治疗”的治疗应答者比例。这一复合终点直接回应了CIT管理的核心诉求。结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组（具体数值见原文），提示其在维持化疗计划方面具有明确的临床价值[3]。
该研究的设计特点同样值得关注。入组标准以“化疗延迟≥7天”这一临床事件作为触发点，而非单纯依赖血小板计数阈值，更加贴近真实世界的临床决策逻辑。同时，初始剂量7.5 mg每日一次的给药方案，也为后续临床实践中的剂量选择提供了直接依据。
在II期RCT的基础上，多项真实世界研究进一步拓展了海曲泊帕在CIT中的证据版图。
一项纳入73例实体瘤CIT患者（PLT<100×10⁹/L）的真实世界研究显示，海曲泊帕治疗后14天内的完全应答率（PLT≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L）达79.5%，21天内完全应答率升至91.8%，中位血小板应答时间为9.0天（95% CI, 8.3–9.7天），化疗强度降低的发生率仅为21.9%[4]。此外，该研究还发现，基线PLT≥50×10⁹/L以及采用海曲泊帕联合rhTPO/rhIL-11的治疗方案，与更高的应答率存在相关性。
另一项纳入187例实体瘤CIT患者的回顾性队列研究，将患者分为rhTPO单药组、海曲泊帕单药组、海曲泊帕联合rhTPO组和rhIL-11单药组，系统比较了不同治疗策略的疗效与安全性[5]。这种四组设计为临床用药选择提供了直观的参照框架。
在联合治疗方面，一项多中心回顾性研究纳入了294例PLT<50×10⁹/L的实体瘤CIT患者，比较了海曲泊帕联合rhTPO（146例）与rhTPO单药（148例）的疗效差异[6]。结果表明，联合组14天内PLT较基线升高≥50×10⁹/L的比例显著优于单药组（82.2% vs 67.6%，P=0.005），校正后OR为2.01（95% CI, 1.12–3.60）。这意味着对于重度CIT患者，海曲泊帕与rhTPO联用可能发挥协同增效的作用。
与此同时，海曲泊帕在放化疗相关血小板减少（CRT-IT）中也开展了前瞻性探索。一项双队列研究根据基线PLT水平进行了分层：队列1（PLT 30–50×10⁹/L）接受海曲泊帕联合rhIL-11，队列2（PLT 50–75×10⁹/L）接受海曲泊帕单药治疗，初步验证了基于血小板减少严重程度制定个体化策略的可行性[7]。
TPO-RA应用于CIT时，安全性方面的关注点主要集中在血栓事件风险。一项纳入17项RCT（2105例）和29项单臂试验（3227例）的系统评价显示，ITP患者接受TPO-RA治疗后总体血栓事件的汇总发生率为2.2%（95% CI, 1.0%–3.7%）。在RCT中，TPO-RA组与对照组相比，血栓风险虽有升高趋势但未达到统计学显著性（RR 1.73, 95% CI 0.88–3.39, P=0.113）[9]。
在海曲泊帕相关的CIT研究中，已报告的不良事件数据并未提示超出预期的安全性信号[3][4][5][6][7]。Liu等[4]的真实世界研究报告的不良事件均处于可控范围。Xia等[6]的联合治疗研究则显示，海曲泊帕联合rhTPO组的出血事件发生率低于rhTPO单药组（具体数据见原文）。总体而言，现有证据支持海曲泊帕在实体瘤CIT患者中具备良好的风险-获益特征。
综合上述证据，海曲泊帕在全瘤种CIT管理中的通用思路可归纳为以下几个关键节点：
启动时机：应以化疗延迟或剂量降低等临床事件为主要触发点，而非单纯依赖绝对血小板计数阈值。II期RCT以“PLT<75×10⁹/L导致化疗延迟≥7天”作为入组标准[3]，而真实世界研究则覆盖了PLT<100×10⁹/L的更宽泛人群[4]。
剂量策略：推荐初始剂量为7.5 mg每日一次口服，后续可根据血小板应答情况进行调整。这一方案已在RCT及多项真实世界研究中得到验证[3][4][7]。
分层治疗：建议基于血小板减少的严重程度进行分层管理。对于PLT 50–75×10⁹/L的轻中度CIT，海曲泊帕单药可能已经足够；对于PLT<50×10⁹/L的重度CIT，海曲泊帕联合rhTPO有望显著提高应答率（82.2% vs 67.6%）[6]；而对于PLT 30–50×10⁹/L的放化疗相关血小板减少，海曲泊帕联合rhIL-11也是一种可行的策略[7]。
治疗目标：核心目标不仅是提升血小板计数，更在于保障化疗的顺利进行——即维持剂量强度、减少周期延迟并降低血小板输注需求。
疗程管理：中位应答时间约为9天[4]，治疗应持续至PLT恢复至安全水平（通常为≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L），在后续化疗周期中可根据实际需要继续用药。
现有证据表明，海曲泊帕作为一种口服TPO-RA，在实体瘤CIT管理中展现出较为明确的疗效和良好的安全性。II期RCT提示其可显著提高化疗计划的维持率[3]，而真实世界研究进一步验证了其在多瘤种、多场景下的适用性——14天完全应答率约80%、21天应答率超90%[4]，联合rhTPO还有望进一步提升重度CIT的应答率[6]。
不过，当前证据体系仍存在若干局限。首先，海曲泊帕在CIT领域的II期RCT样本量有限（60例），尚缺乏大型III期确证性研究的支持。其次，现有的真实世界研究多为回顾性设计，可能存在选择偏倚与混杂因素的干扰。第三，目前的数据主要集中在实体瘤领域，在血液肿瘤CIT中的应用经验仍然不足。第四，长期随访数据相对欠缺，关于海曲泊帕长期使用的血栓风险及骨髓纤维化潜在风险等问题，仍需进一步观察。
从临床实践的角度看，海曲泊帕为CIT管理提供了一种有效且便捷的口服治疗选择，尤其适用于需要维持化疗剂量强度和周期节奏的持续性CIT患者。在实际决策中，医生应结合血小板减少的严重程度、化疗方案的骨髓抑制强度、患者的出血风险及既往CIT史进行个体化评估。对于重度CIT，优先考虑海曲泊帕联合rhTPO的策略可能更为合理。
未来，仍需更大样本的前瞻性III期研究、更长周期的安全性随访，以及聚焦患者为中心的临床结局（如出血事件减少、生活质量改善）数据，以进一步明确海曲泊帕在CIT标准治疗中的地位。
参考文献
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[8] Soff G, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60. doi: 10.1016/j.jtha.2023.09.031.
刘钰涵发布于 12小时前
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